甲状腺相关眼病的临床防治进展

刘 莹 朱武飞 赵 雅 童明旭

三峡大学第一临床医学院 宜昌市中心人民医院内分泌科，湖北宜昌 443003

甲状腺相关眼病（thyroid-associated ophthalmopathy，TAO），又称为Graves眼病（Graves ophthalmopathy，GO），目前被认为是一种器官特异性自身免疫性疾病，可并发于各种自身免疫性甲状腺疾病，但在Graves眼病患者中最常见[1]。临床上通常根据其病情严重程度分为轻、中、重度TAO。TAO可发生于甲状腺亢进前、期间或治疗后，主要表现为眼睑挛缩、眼球显著突出、眼睑肿胀、眼球活动受限等，通常双眼受累，也可出现左右不对称的表现，严重者可能出现双目失明，给患者的生活带来极大的影响。TAO的发病机制尚不完全明确，临床上缺乏针对性的治疗手段，因此目前大多数严重及复杂TAO的治疗效果仍未令人满意。目前临床上TAO最常用的治疗方法是药物治疗、眶部放疗、手术治疗等，但其有效性、安全性等仍存在异议[2]。而随着近些年免疫治疗、靶向治疗等领域的不断突破，多种免疫抑制剂、靶向药物等在TAO的应用及疗效也得到了肯定，这为甲状腺相关眼病的治疗及预防提供了新的选择[3]。

1 甲状腺相关眼病的治疗

1.1 一般治疗

治疗TAO，首先要积极去除其危险因素，如低盐低脂饮食、戒烟、避光、减少生活压力等。对于眼部症状明显并且严重影响生活的患者，需要积极采取对症处理，如使用特定的人工泪液或具有保湿功效的眼药水来缓解角膜刺激症状，而当角膜暴露明显时可以使用凝胶或软膏来保护暴露的角膜，也可选择佩戴具有紫外线过滤器的防护眼镜，或睡觉时抬高头部帮助缓解早晨眼睑肿胀等[4]。

1.2 积极控制甲状腺功能亢进

医者需要对TAO患者进行全面的评估，为其制定个体化的治疗方案，并且将积极控制甲状腺功能亢进作为TAO治疗的基础[4]。一般情况下，控制甲状腺功能亢进推荐选择抗甲状腺药物、放射性碘治疗，而对于伴有严重眼病的患者，为快速纠正甲状腺功能，推荐选择甲状腺切除术[5]。研究显示[6]，应用放射性碘治疗不会导致甲状腺亢进患者眼病的发生，但可能会加重活动性TAO患者的症状，因此对于此类患者要避免或慎用放射性碘治疗，必要时可联合使用糖皮质激素预防眼病的进展，减轻TAO的症状。同时，在甲状腺功能亢进治疗中可考虑联合使用小剂量的甲状腺素来维持甲状腺功能的稳定，避免发生甲状腺功能减退，与发生甲状腺功能减低后再纠正甲状腺功能相比，其可以明显降低TAO加重的风险[7]。

1.3 针对轻度TAO的治疗

在大多数临床情况中，轻度TAO属于自限性疾病，可以自行缓解或是选择保守治疗。对于新发作的活动性轻度TAO，推荐每天2次使用100 g硒治疗，持续6个月，可有效缓解眼部症状并提高患者的生活质量，必要时可采取结膜下注射肉毒杆菌毒素以减少上眼睑的回缩[8]。

1.4 针对中、重度TAO的治疗

1.4.1 糖皮质激素治疗 糖皮质激素具有抗炎及免疫抑制作用，目前被推荐作为中、重度TAO的一线治疗用药，其对活动性TAO患者的软组织病变及视力障碍具有改善作用，但是对于减少突眼的作用存在一定局限性。糖皮质激素静脉注射治疗是中、重度TAO的首选治疗方法，同时也是威胁视力的TAO的一线治疗方法。与口服糖皮质激素治疗相比，静脉注射糖皮质激素治疗效果更好、眼部症状复发率更低、治疗期更短，以及不良反应发生率更低[9]。欧洲GO指南建议每周静脉注射甲泼尼龙500 mg，持续6周，并在接下来的6周内每周静脉注射250 mg，静脉注射总累积剂量为4.5 g，多项研究证实此推荐方案更有效且更具有安全性[10]。但是需要注意的是，糖尿病或高血压患者需要待病情控制稳定后再予以静脉激素冲击治疗，而对于活动性肝炎、严重肝功能不全、严重心血管疾病或精神疾病史的患者，则不应予以静脉注射激素治疗[4]。

1.4.2 眶部放疗（orbital radiotherapy，ORT） ORT是中、重度活动性TAO治疗中推荐的二线治疗方法，其可以通过增加眼球运动和减少复视范围来改善TAO的症状，对于眼球活动性受限的患者有较好的治疗效果[11]。相关数据显示[4]，眶部放疗对于TAO治疗的总有效率约为60%，其中对于伴有软组织炎症及眼外肌活动受限的患者治疗效果较好，而对伴有神经压迫和视野缺损的患者疗效稍欠佳。同时，根据Ng等[12]研究，糖皮质激素及眶部放疗联合治疗的疗效和治疗效果的持久性比单一治疗更好，既可以降低放疗后病情加重的发生率，也可以降低停用糖皮质激素治疗后的复发率。需要注意的是，对于合并有严重高血压或糖尿病视网膜病变的患者，或是年龄<35岁的患者，应尽量避免使用眶部放疗[10]。

1.4.3 免疫抑制剂治疗 目前TAO的具体发病机制不明确，猜测可能是由于T淋巴细胞在甲状腺及眼眶部位与一种或多种抗体发生自身免疫反应，从而触发一系列变化促使眼病的发生[3]。由此，免疫抑制剂的使用是近些年来TAO治疗的研究热点。目前可用的免疫抑制剂包括环孢素、甲氨蝶呤、环磷酰胺等。环孢素是一种钙调神经磷酸酶抑制剂，可阻止T淋巴细胞分泌白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2），目前认为它可以改善眼部充血症状，但对眼肌的功能恢复及突眼的改善效果不明显[2]。多项研究表明[13-14]，环孢素和口服泼尼松联合治疗中、重度TAO比单独使用任何一种治疗具有更好的疗效和更少的复发，但使用环孢素有发生高血压、肝肾功能损害等不良反应的风险[15]。甲氨蝶呤作为一种免疫抑制药物，可降低T淋巴细胞和B淋巴细胞的活化。Yong等[16]研究表明糖皮质激素联合使用甲氨蝶呤有利于抑制疾病活动并促进视力的恢复。但因甲氨蝶呤是一类叶酸拮抗剂，在治疗过程中也需注意同步补充叶酸。霉酚酸酯又名吗替麦考酚酯，近年来，因其对淋巴细胞特异性的作用及其对心、肝、肾等器官的安全性较好，常作为一些自身免疫性疾病的二线治疗，目前也成了TAO的免疫抑制治疗中的新选择。在谭宇欣[17]的研究分析中，霉酚酸酯治疗TAO的疗效优于糖皮质激素，且提示其在治疗过程中具有良好的疗效及安全性。

1.4.4 靶向治疗 在近些年的研究中，部分靶点被证实与TAO的发病机制相关联，因此靶向治疗也为TAO的治疗带来了新的可能。利妥昔单抗是一种针对存在于免疫B细胞表面的白细胞分化抗原20（cluster of differentiation 20，CD20）的单克隆抗体，其主要作用是通过增强细胞凋亡导致B细胞耗竭，促进抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性作用[1]，目前已被推荐作为糖皮质激素抵抗和绝对禁忌证患者的二线治疗方案。多项研究提示[18-19]，利妥昔单抗对于早期活动性TAO症状有显著改善，且具有伴发更少并发症的优势，但其对严重TAO患者的疗效和安全性仍存在争议。托珠单抗是一种针对白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）受体的重组人源化单克隆抗体，其可以跟IL-6受体的游离型和膜结合型两种受体类型结合从而发挥作用。近年多篇研究报道显示[20-21]，托珠单抗在糖皮质激素抵抗的TAO患者中可显著改善患者的临床活动评分。替妥木单抗是一种胰岛素样生长因子1受体（insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R）拮抗剂，其作用主要是通过阻断IGF-1R参与增强的促甲状腺激素受体（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）与TSHR抗体（thyroid stimulating hormone receptor antibody，TRAb）连接诱导的信号通路从而抑制TRAb对眼眶成纤维细胞的刺激作用。Douglas等[22]研究表明，替妥木单抗治疗中、重度TAO患者不仅可以减轻突眼程度，还能降低临床活动评分以及改善复视。因其疗效好且具有良好的耐受性，替妥木单抗已经成为美国第一个正式注册用于TAO治疗的生物药物，甚至在未来有望成为TAO治疗的一线方案。

1.4.5 其他 除上述药物外，目前临床上还可选择大剂量静脉注射免疫球蛋白治疗活动性TAO，其对改善软组织受累、减轻眼外肌厚度、改善突眼程度等均具有一定作用[4]。同时也有研究报道[23]，中药雷公藤多苷因其具有抗炎及免疫抑制作用，联合糖皮质激素治疗TAO能有效改善患者的突眼度及生活质量，减少不良反应。此外，生物抑制素类药物如奥曲肽也被报道可有效减少眼眶软组织的炎症[24]，但因其价格昂贵、缺乏一定研究数据，所以在临床应用上有所限制。而对于甲状腺功能亢进控制稳定、非活动性TAO处于6个月以上的患者，如果药物治疗效果不理想，还可考虑手术治疗[3]。

2 甲状腺相关眼病的预防

2.1 避免危险因素

研究证实[25]，TAO的发生有5大危险因素来源，即物理化学环境、社会心理环境、生物环境、人体有机体和遗传密码，这些因素可以相互影响、共同促进TAO的发生及进展。维持正常甲状腺激素水平是预防TAO发生、发展的首要策略，也可以通过戒烟、补充硒元素、减少生活压力等方式改善TAO，预防病情进一步加重。同时，肠道微生物群、血清胆固醇水平及TSHR、IGF-1R等抗体的增加也被报道与其相关[25]。对于已经发生TAO患者的临床治疗十分有限，因此需尽量避免上述危险因素来早期预防TAO及延缓其加重。

2.2 合理应用糖皮质激素

糖皮质激素治疗作为中、重度TAO的一线治疗方案，对于预防TAO的发生及进展也具有一定的作用。尤其对于中、重度TAO患者，联合使用糖皮质激素治疗十分有必要。而对于轻度活动性TAO患者，在选择放射性碘治疗或伴有危险因素时，也推荐联合糖皮质激素治疗以达到预防TAO发生及加重的效果[9-10]。

2.3 及时使用甲状腺素

部分患者在使用抗甲状腺药物之后会出现药物性甲减，由此导致TAO的发生及加重[7]。因此，在甲状腺功能亢进治疗中应密切监测甲状腺功能，必要时可加用小剂量甲状腺素维持甲状腺功能的稳定，以预防TAO的发生及加重。

3 结语与展望

综上所述，TAO因缺乏特异性临床防治手段而常被归于内分泌系统难治性疾病之一，让患者饱受疾病的困扰。随着近些年医学领域的不断发展，多种前沿防治手段的疗效性及安全性在临床上得到了证实，而针对其发病机制，尤其是关键的分子途径的精准治疗可能将成为未来突破这一难题的关键，这也为目前TAO的临床防治提供了更多的新思路。