睡眠障碍性疾病与干眼症的关系研究进展

孙 雷 邹吉林

1.山东省临沂市人民医院眼科，山东临沂 276000；2.临沂大学教育学院心理学系，山东临沂 276000

睡眠是人类的一种生活方式，约占人类生命的1/3。睡眠障碍性疾病是指影响睡眠质量的多种疾病，主要包括失眠、昼夜节律紊乱和睡眠呼吸障碍等[1]。睡眠障碍性疾病可能会导致维持良好健康所必需的生理系统的破坏。干眼症（dry eye disease，DED）是一种多因素的眼表慢性疾病，常表现为眼部不适、疼痛、灼烧、异物感、炎症、光敏性、视觉障碍等症状，甚至可能导致视力丧失[2]。DED通过治疗的直接成本和工作中生产力损失的间接成本给患者和社会造成了沉重的经济负担[3]。近年来，越来越多的研究证实睡眠障碍性疾病与DED之间关系密切，呈显著正相关，本文旨在分析睡眠障碍与DED之间关系的发生机制，并为该领域今后的研究探索方向提供新的思路。

1 睡眠障碍性疾病对干眼的影响机制

1.1 睑板腺功能障碍（meibomian gland dysfunction，MGD）

MGD的特点是睑板腺终末导管的阻塞和腺体分泌的改变。MGD是导致蒸发性DED的主要原因。研究显示某些侧卧睡眠的患者表现出显著的MGD，并提出这可能是由于睡眠时眼睑翻转使眼球直接与被褥、手或指关节接触，从而损伤眼睑和角膜，最终导致DED和MGD，所以仰卧位睡眠可能会利于患者疾病的改善[4]。另一项研究发现[5]，睡眠质量差的DED患者睑板腺萎缩脱落程度较重，尤其与使用睡眠药物、习惯性睡眠效率差和睡眠障碍有关。这些发现提示临床医生工作中应该注意DED患者的睡眠质量及体位，并进一步研究来确定这种关联的方向性，为患者建立适当的治疗策略。但到目前为止，关于睡眠障碍如何导致MGD的研究相对较少，今后应设计大样本的前瞻性研究进一步证实。

1.2 泪膜破裂时间（tear fluid break up time，TBUT）缩短及泪液分泌减少

睡眠不良的DED患者的TBUT较短，Schirmer Ⅰ试验得分较低，表明睡眠质量可能影响泪膜稳定性和泪液分泌，而且睡眠可能通过减少水液层而不是脂质层来影响TBUT[6]。泪液分泌受副交感神经和交感神经的支配，而睡眠减少会降低副交感神经张力。一项以小鼠为载体的研究[7]也发现，睡眠剥夺增加了角膜上皮细胞损伤，减少了泪液分泌，并诱导了角膜上皮的鳞状化生。还有研究发现干眼患者睡醒后泪河高度明显升高，并且在睁眼后10 min内持续升高[8]。以上研究表明睡眠有助于泪液分泌恢复，神经支配机制可能发挥重要作用。

1.3 泪液渗透压升高

泪液渗透压是诊断DED的一种公认的指标。研究显示睡眠剥夺可诱导泪液高渗，触发眼表疾病的发展，可加重眼表疾病患者的症状和体征[9]。晨起时泪液渗透压是全天最低点，良好的睡眠可降低泪液渗透压，而睡眠质量下降可以导致泪液渗透压升高和泪膜异常，同时高渗透压不仅能直接损伤眼表上皮细胞，还能刺激角膜感觉神经末梢，导致眼部不适[9-10]。但睡眠障碍导致泪液渗透压升高的确切机制尚不清楚，需要继续研究。

1.4 泪液成分改变

睡眠期间眼泪成分有变化，其组成与其他时间的不同。SIgA占反射性分泌泪液的2%，而在闭眼泪液则高达58%。基础性分泌泪液和反射性分泌的泪液中溶血酶、乳铁蛋白和脂质载体蛋白水平占总蛋白的85%～88%，而闭眼泪液中溶血酶水平不到30%。闭眼几个小时后，大量活化的中性粒细胞在泪液中积累，它们的脱颗粒释放出多种蛋白酶，包括弹性蛋白酶、金属蛋白酶9和尿激酶。同时，闭眼泪液包含了补体激活经典通路和旁路通路所需的各种补体成分，包括补体C3、因子B、C4和C9[11]。DED症状的缓解可能与睡眠期间眼泪成分的变化有关，因此进一步分析眼泪成分的日变化可能是将来的一个研究方向。

1.5 雄激素水平降低

睡眠剥夺会影响与DED相关的激素，如雄激素。在老鼠和人类的雄性动物中，睡眠剥夺会降低雄激素水平[12]，这被认为会显著影响泪腺的结构和功能，减少泪液分泌[13]。一项研究报道[14]，血清雄激素水平与DED高度相关。雄激素可以促进泪腺和睑板腺的功能，而低雄激素水平则可能导致泪液蒸发过多[15]。可以看出，雄激素主要通过干预泪腺分泌导致DED，但其作用机制有待进一步研究。

1.6 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗导致DED的机制可能与泪腺退化、泪液分泌减少、氧化应激增加和促炎细胞因子表达增加有关[16]。研究显示慢性睡眠剥夺会导致胰岛素抵抗[17]。DED的患病率显示出随着年龄的增长而增加的趋势，而胰岛素抵抗也可能会随着年龄的增长而增加[18]。目前认为，胰岛素抵抗是代谢综合征及2型糖尿病等疾病共同的病理生理机制，因此DED可能与此类疾病合并存在，今后应注重研究DED与它们之间的关系及作用机制。

1.7 下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitaryadrenal axi，HPA轴）激活

长期失眠症患者处于慢性压力状态，它通过激活杏仁核，从而激活HPA轴，表现为促肾上腺皮质激素释放激素和皮质醇的增加[19]。促肾上腺皮质激素和皮质醇可能在DED的发生发展中起作用。促肾上腺皮质激素的表达可能与DED相关，临床上促肾上腺皮质激素不敏感综合征可能表现为无泪症状[20]，但促肾上腺皮质激素合成对泪液的影响以及泪液产生减少的机制有待进一步研究。高浓度的皮质醇会增加血液中肾上腺素的浓度，发挥利尿作用，从而导致机体脱水和泪液分泌减少，这一现象可能与肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活有关[21]，但尚需进一步研究来证实。另外，上述研究提示能发挥利尿作用的药物是否容易导致DED也是一个可能的研究方向。

1.8 甲状腺激素降低

快速眼动睡眠剥夺可导致大鼠血液中的甲状腺激素水平降低[22]。研究[23]显示甲状腺激素核受体广泛分布于泪腺和眼表上皮细胞。甲状腺激素水平的降低可导致泪腺萎缩、角膜化生和泪液容量的减少。甲状腺激素缺乏也可能导致高胆固醇血症和皮脂腺的脂质分泌减少，从而影响睑板腺的功能，导致DED[24]。但睡眠不足如何通过降低甲状腺激素水平导致DED尚不完全清楚，需要进一步研究。

2 干眼对睡眠障碍性疾病的影响机制

2.1 5-羟色胺

5-羟色胺是一种神经递质，目前已知其参与痛觉感受器的致敏化过程，存在于人类的眼泪中。与泪液分泌正常的DED患者相比，有症状的缺水型DED患者的泪液中5-羟色胺水平较高[25]。研究发现5-羟色胺与睡眠昼夜节律偏好的调节密切相关[26]。但尚需进一步研究来证实5-羟色胺在DED与睡眠节律之间的关系中发挥作用。

2.2 眼痛等症状

在一项横断面研究中[27]，将DED患者分为高眼疼痛组和低眼疼痛组，发现高眼痛患者有更严重的睡眠障碍。Ayaki等[28]认为由DED引起的眼痛会干扰睡眠，进而导致睡眠障碍。还有研究显示短睡眠时间组（5 h/d）和严重睡眠中断组（≤4 h/d）的DED的患病率分别是最佳睡眠组（6～8 h/d）的1.20倍和1.29倍，这可能是由于睡眠中闭眼不全导致的疼痛和亮度刺激所致[29]。但关于其他DED症状如干涩、异物感等是否会导致睡眠障碍的研究并不多，有待进一步完善。

2.3 心理障碍

众所周知，积极和消极的情感状态与身体健康密切相关，如抑郁症与睡眠障碍密切相关。研究发现DED患者的抑郁和焦虑的患病率高于对照组，而且抑郁症的患病率和严重程度在原发性干燥综合征患者中较高[30]。另一项在>20岁韩国患者的DED症状与心理健康相关因素之间的相关性的研究发现有DED症状的受试者更有可能经历短睡眠时间（≤5 h/晚）、心理压力感知和抑郁情绪史[31]。但关于DED、心理障碍及睡眠障碍之间相互关系的确切作用机制尚不明确，有待进一步研究。

3 总结

睡眠障碍性疾病在DED患者中较常见，反之亦然，其病因复杂，受多种因素的影响。睡眠障碍性疾病可以损伤睑板腺，减少泪液分泌，改变泪液成分及渗透压，甚至可以扰乱内分泌及激素水平，最终导致DED。而DED由眼表的不适症状本身可以直接导致睡眠障碍，或通过DED引起的心理障碍间接导致睡眠障碍。睡眠障碍性疾病和DED的一系列症状严重影响着患者的生活质量，并构成了严重的经济负担。然而，临床工作中，眼科医生经常忽视对患者睡眠情况的询问。因此建议眼科医生应主动了解DED患者尤其是治疗效果欠佳患者的睡眠状况及相关用药情况，根据病情，必要时将患者转诊给睡眠专家，对患者进行多学科会诊，改善预后，提高就诊满意度。

综上所述，睡眠障碍性疾病与DED的发生率和严重程度相关，反之，DED与睡眠障碍也显著相关，需要进一步的前瞻性研究来确定这种关联的方向性及其机制，以及睡眠卫生干预是否可以缓解DED，同样，强化DED缓解策略是否可以改善睡眠质量。