全面触发工具法在成人及老年患者药品不良事件预警中的临床应用适用性分析Δ

李少强,孔旭东,张 倩,李 沭,王佳鑫,刘茜婷,唐一楠,李朋梅(中日友好医院药学部,北京 100029)

药品不良事件(adverse drug event,ADE)是因用药引起的所有损害,包括身体损害、精神损害或功能丧失[1]。ADE约占住院患者不良事件所致损害的19%[2]。高危环境、高危人群、高风险药物均为ADE的风险因素。Osanlou等[3]进行的为期1个月的前瞻性研究结果显示,多重用药和多病共存与ADE的发生显著相关。基于药品不良反应软件的主动监测法,相比于自愿报告法、处方事件监测、医院集中监测、药物流行病学研究等其他监测方法,其能通过计算机辅助技术,开展药品不良反应的事前干预,从而降低药害事件的发生。其中,2009年美国健康促进研究所(IHI)推出了全面触发工具(global trigger tool,GTT)[4]。多项研究结果表明,GTT及在其基础上完善修改后得到的改良版GTT的应用较自愿报告法呈现更多可预防的不良反应,可提高不良反应的发现率[5-6]。目前,因各国及各医疗机构可能存在药品不一、人种不同、实验室检查检测方法有差异等问题,因此,改良版GTT的条目及界值也有所不同。本研究通过文献检索,主要针对已发表文献进行质量评价,对GTT的条目、界值进行汇总,以利于GTT在成人及老年住院患者ADE主动监测中的应用和推广。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

(1)纳入标准:研究对象为成人或老人;干预组为基于GTT进行ADE判定;对照组为人工核查后的ADE判定;结局指标为总检出率和每项触发工具的阳性预测值,其中总检出率=ADE确诊病例数/纳入患者总数×100%,阳性预测值=ADE阳性触发工具条目数/触发工具阳性条目总数×100%。(2)排除标准:儿童;妊娠期患者;无法获取全文;非中英文文献。

1.2 检索策略

系统检索PubMed、中国知网和万方数据库,英文检索词为“older/elder/aged/”“adverse drug event”“medication error”“drug-related side effects and adverse reactions”“trigger tool”和“electronic trigger”,中文检索词为“老年”“药品不良事件”“药品不良反应”“用药错误”“触发工具”和“触发器”。检索时限为建库至2022年8月。

1.3 文献资料提取和质量评价

由2名评价者独立筛选文献并提取资料和数据,共同决定纳入的文献,如遇分歧,通过讨论或咨询第3名评价者判断。按预先设计的资料提取表提取资料和数据,内容包括纳入研究的基本特征及研究结果,如发表时间、纳入人群、样本量、触发工具、总检出率和阳性预测值(PPV)等。评价研究质量时,采用Cochrane的诊断准确性研究的质量评价工具(QUADAS)量表,“金标准”为人工判定ADE。从文献的风险偏倚和外部适用性的患者选择、待评价试验、“金标准”、研究流程和时间点4个维度进行评价。

1.4 汇总分析

对纳入文献的人群、样本量、触发工具、总检出率和PPV进行统计、评价和分析。纳入文献所涉及触发工具的汇总分析中,将各触发工具条目出现频次由高至低进行排序,若条目所涉界值不同、频次相同,则选择PPV较高的作为该触发工具的界值;其正常范围、危急值、释义作为参考。

2 结果

2.1 文献检索结果

检索数据库共获得文献994篇;去重后阅读文献标题和摘要初筛,得到169篇文献;进一步获取全文复筛,最终纳入65篇文献[5-69],见图1。

图1 文献筛选流程及结果Fig 1 Process and result of literature screening

2.2 纳入文献的基本特征和质量评价

纳入的65篇文献中,6篇以老年人群为研究对象,其余均为成年患者,触发工具条目的设定、总数及界值不同,导致ADE的总检出率和预测值有所差异。纳入研究的基本特征见表1。风险偏倚方面,患者选择、“金标准”、研究流程和时间点3个部分均呈现不同的高偏倚风险,待评价试验风险较低;外部适用性方面,整体偏倚风险较低,仅部分研究的患者选择与系统评价关注的患者不匹配,呈现高偏倚风险。纳入研究的总体质量评价见图2。有57项研究的风险偏倚中“金标准”偏倚风险较高,仅5项研究偏倚风险和外部适用性各项指标全部为低偏倚风险。

表1 纳入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the enrolled studies

图2 纳入研究的总体质量评价Fig 2 Overall quality evaluation of enrolled studies

2.3 触发工具汇总分析

频次降序排列居前20位的触发工具条目涉及实验室结果10条,解毒、治疗药物6条,护理模块4条,见表2。

表2 频次降序排列居前20位的触发工具条目Tab 2 Top 20 trigger tool entries ranked by frequency in descending order

3 讨论

3.1 应用触发工具后ADE检出率和预测率存在差异

由表1可见,纳入文献间触发工具的ADE检出率和预测率存在差异。可能的原因:(1)触发工具的条目与界值不同。多数研究基于IHI推出的GTT进行开展,或在其基础上结合专科医院或综合医院所涉病种的特点优化后得到改良版的触发工具,导致ADE检出率和预测率有差异。(2)研究对象不同。成年患者PPV为(23.36±17.07)%,老年患者PPV为(30.01±8.07)%。由于老年人存在生理机能减退、患病种数较多、基础状态较差、联合用药复杂等特点,因此,限定以老年患者为目标对象比成人(包含老年)的ADE预测率高。(3)ADE关联性判断具有主观差异。

3.2 纳入文献高偏倚风险的原因

部分研究的偏倚风险较高,可从风险偏倚与外部适用性2个方面进行分析。(1)风险偏倚:①大多数研究为筛查ADE,利用GTT法通过计算机辅助或人工方法初筛出阳性病例,人工再确认ADE发生,对于触发工具阴性但可能发生ADE的患者未进行判定,未探讨假阴性的可能。故在执行“金标准”时,已知待评价试验的结果,“金标准”项存在高偏倚风险。②由于未对所有患者执行相同“金标准”纳入分析,研究流程和时间点存在高偏倚风险。(2)外部适用性:患者选择、待评价试验以及“金标准”总体良好。因部分研究选择了特定人群(如抑郁症患者)或特定药物(如参芎葡萄糖注射液),触发工具在该部分人群中的条件及界值可能并不适用于其他人群,故评定为高偏倚风险。风险偏倚和外部适用性各项指标全部为低偏倚风险的5项研究中,仅2项研究提及触发工具判断ADE真阴性、真阳性、假阴性、假阳性结果,故不能进行系统评价或Meta分析评估触发工具在真实世界中的效能。

3.3 触发工具条目临床适用性分析

表2的触发工具是根据纳入文献汇总而来,不具有普适性。触发工具的设定需结合医院的自身特点和实际情况进行设定。触发工具和界值设定时,可以从以下方面参考:(1)对于触发工具条目。①解毒、治疗药物由于药物之间的相互拮抗作用,国内外意见一致;②实验室结果和血药浓度可能因为各医院测定指标时的方法不同,以及仪器类别型号存在差异,在确定正常范围和ADE的界值时不同;③护理模块中的触发工具大多需要从医院信息系统字段里进行提取,因存在入院不同阶段可能使用相同字段进行描述(如感染等),无法准确快速判断提取的内容是由于病情进展还是药物引起的,因此,在设定护理字段时应结合具体的药物,对时间顺序和关键词进行设定。(2)对于触发工具界值。选择超出正常范围数值或危急值作为实验室检查指标触发警界值未达成统一共识。界值设置过低,导致的假阳性会造成预警疲劳;界值设置过高,则会遗漏部分ADE。如何权衡触发工具的特异性与灵敏性问题至为关键。

综上所述,GTT能够提高ADE的总检出率,但触发工具的条目及界值未形成行业共识,阳性预测值差异较大,亟需统一。对于GTT在真实世界的效能仍需开展高质量的临床研究。基于本研究汇总的触发工具条目,结合本医疗机构的诊疗特点、药物品种、检验仪器、病例系统数据等实际情况进行设定,有助于提高不良反应发现率及预警管理水平。