阿比特龙一线治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的成本-效用分析Δ

申怡珂,龚瑞雪,郗有丽,李 俐#,韩 舟#(.中国药科大学南京鼓楼医院药学部,南京 0008; .中国药科大学基础医学与临床药学学院,南京 0009; .南京大学医学院附属鼓楼医院药学部,南京 0008)

前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一。全球癌症统计报告显示,2020年全球新发前列腺癌1 414 259例,发病率仅次于乳腺癌和肺癌,居第3位[1]。有研究报告了2016年我国恶性肿瘤最新的发病率和死亡率情况,其中前列腺癌新发病例7.2万例,居男性肿瘤的第6位;死亡病例达3.1万例,居男性肿瘤的第10位[2]。全球疾病负担数据显示,我国前列腺癌发病率呈现快速上升趋势,疾病负担逐年加重[3]。前列腺癌的生长主要依赖于雄激素介导的信号。雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,ADT)可以通过药物去势或者手术去势来耗竭雄激素,减少雄激素受体信号,导致肿瘤消退。然而,ADT的效果难以持久,最终所有患者都会发展为转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC)。阿比特龙是一种口服的雄激素生物合成抑制剂,可以抑制17α-羟化酶的合成,进而抑制前列腺癌进展[4]。COU-AA-302研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床总生存期研究,纳入了既往未接受化疗的mCRPC患者,结果证实阿比特龙联合泼尼松用于mCRPC患者疗效确切,能显著降低死亡风险[5-6]。COU-AA-302研究最终的结果显示,阿比特龙组患者的中位无进展生存期为16.5个月,常规ADT组为8.3个月(HR=0.53,95%CI=0.45～0.62);阿比特龙组患者的总生存期为34.7个月,常规ADT组为30.3个月(HR=0.81,95%CI=0.70～0.93)。基于上述关键研究,《中国临床肿瘤学会(CSCO)前列腺癌诊疗指南-2021》[7]推荐阿比特龙联合泼尼松用于mCRPC的一线治疗。虽然阿比特龙受到国内外权威指南的广泛推荐,但是药品在医保决策中受到多种因素影响,除了临床有效性、安全性,成本-效用分析也是重要的决策依据。本研究旨在基于Ⅲ期临床研究数据,采用成本-效用分析,通过构建经济学评价模型,综合评价阿比特龙在mCRPC患者中应用的经济性,为mCRPC患者用药选择提供一定的依据和参考。

1 资料与方法

使用TreeAge Pro Suit 2021构建三状态分区生存模型(PSM),预测mCRPC患者终身疾病进程,评估阿比特龙一线治疗mCRPC患者的成本-效用。从卫生服务体系角度出发,本研究只计算直接医疗成本,包含药物成本、不良事件处理成本以及随访成本。患者健康状态数据、不良事件发生率提取于Ⅲ期、多中心的COU-AA-302临床研究。疾病状态效用值来源于文献报道[8]。阿比特龙组后续治疗比例为0.67,ADT组后续治疗比例为0.8,数据也均取自COU-AA-302研究。根据《中国药物经济学评价指南2020(中英双语版)》[9],模型采用每年5%的贴现率。

1.1 模型结构

PSM见图1。将模型划分为3种健康状态,分别为疾病无进展生存状态、疾病进展状态和死亡状态。根据各状态在一定时间内相互转换模拟疾病的发展过程,结合每个状态的资源消耗和健康产出,通过多次循环运算,估计疾病长期发展的健康产出和干预成本。在模拟开始时所有患者均处于疾病无进展状态,随模型运行患者逐渐转变为疾病进展状态和死亡状态。处于疾病进展状态的患者将接受后续治疗直至死亡。根据PSM设定,各健康状态的患者比例可由2条独立的生存曲线[无进展生存期(PFS)曲线、总生存期(OS)曲线]确定。PFS曲线能够直接显示处于疾病无进展生存状态的患者比例;死亡状态的患者比例可简单地计算为1减去每个时间点的OS曲线下的患者比例;处于疾病进展状态的患者比例可通过计算每个时间点的OS曲线和PFS曲线之间的差值得出[10-11]。模型循环周期为1个月,研究时限为患者终身。根据《中国药物经济学评价指南2020(中英双语版)》[9],对成本和效用值进行了每年5%的贴现。以2022年我国3倍人均国内生产总值(GDP)257 094元/质量调整生命年(QALY)作为意愿支付阈值[12]。模型的主要终点指标为患者终身的成本和健康结局,结果表述为累计成本、QALY以及增量成本-效果比(ICER)。

图1 PSMFig 1 PSM

1.2 目标人群及治疗方案

该模型假设的目标人群为年龄≥18岁、既往未接受过化疗的mCRPC患者。在本次模型中主要分为阿比特龙治疗组与ADT组。其中ADT组采用传统药物去势治疗,治疗药物为以下3种之一,即醋酸戈舍瑞林缓释植入剂、注射用醋酸亮丙瑞林微球和注射用双羟萘酸曲普瑞林[5-6],治疗频次为每12周1次。阿比特龙组除药物去势治疗外,患者需口服阿比特龙1 000 mg,1日1次,至少餐前1 h或餐后2 h服用;合并口服用药泼尼松5 mg,1日2次。治疗期间,定期对患者进行随访,并对用药安全性与依从性进行评估。停止治疗的最常见原因为疾病进展,两组分别有67%(阿比特龙组)和80%(ADT组)的患者在疾病进展后接受后续治疗。后续治疗方案为下列药物之一:恩扎鲁胺、多西他赛、卡巴他赛、酮康唑等,其中最常见的后续治疗方法为多西他赛[6]。

1.3 临床数据参数与统计分析

本研究的临床数据与患者不同健康状态来源于COU-AA-302研究。首先使用Engauge Digitizerversion软件从研究中提取OS曲线数据点。使用R软件中的surrvHE对Kaplan-Meier生存曲线重构患者个体数据[13]。为了推断整个生命周期的生存概率,本研究考虑了6种参数分布来拟合每个试验结果的个体患者水平数据:Exponentia、Weibull、Log-logistic、Log-normal、Gamma和Gen-gamma。基于Akaike信息准则、贝叶斯信息准则以及Kaplan-Meier视觉估计判断最优参数拟合。基于外推曲线的视觉比较和与该疾病领域其他文献的比较,将Log-normal和Gamma参数分布拟合应用PFS与OS生存曲线外推,详细拟合参数见图2、表1。

表1 主要医疗成本、效用值和其他参数汇总Tab 1 Summary of main medical costs, utility values and other clinical data

A.ADT组原始PFS曲线拟合;B.ADT组原始OS曲线拟合;C.阿比特龙组原始PFS曲线拟合;D.阿比特龙组原始OS曲线拟合。A. original PFS curve fitting in the ADT group; B. original OS curve fitting in the ADT group; C. original PFS curve fitting in the abiraterone group; D. original OS curve fitting in the abiraterone group.图2 ADT组与阿比特龙组原始OS、PFS生存曲线及拟合外推曲线图Fig 2 Original OS and PFS survival curves and fitted extrapolation curves of the ADT group and abiraterone group

1.4 医疗成本和效用值

本研究从我国医疗卫生角度出发,仅计算直接医疗成本。其中直接医疗成本主要包括药品成本、随访成本(前列腺特异性抗原检测、睾酮检测、血常规、生化全套)和不良事件处理成本。采用QALY作为患者健康效果指标,生活质量相关数据来源于文献报道[8]。药品成本来源于江苏省医疗保障局的中标价格[14-15]。检测费用(前列腺特异性抗原检测、睾酮检测、血常规、生化全套)参照南京鼓楼医院的单位成本。研究中只考虑≥3级的不良事件,并假设只在第1个周期进行处理,包括贫血、腹泻、发热、背痛、骨痛、中性粒细胞减少,各不良事件发生率与COU-AA-302研究一致[6]。不良事件的平均处理成本来源于南京鼓楼医院泌尿外科专家调研。便于模型简化,本研究对ADT与阿比特龙治疗的不良事件处理成本进行整体计算。具体医疗成本、效用值和参数见表1。

1.5 不确定性分析

1.5.1 敏感性分析:为了检验、评估模型的稳健性,对参数模型进行单因素敏感性分析和概率敏感性分析。在单因素敏感性分析中,相关参数取值及分布类型见表1。其中药品成本取值范围来自米内网以及江苏省中标价格,对部分无法获取参数范围的数据,如后续治疗比例,在基础值上进行10%的浮动,以龙卷风图的形式来展示每个参数的变化对结果的影响。此外,采用二阶蒙特卡洛模拟进行概率性敏感性分析,成本参数设置Gama分布,效用值设置Beta分布,随机抽取相应模型在各分布中的数值,运行5 000次迭代模拟,结果以散点图和成本-效果可接受曲线形式展示。

1.5.2 情景分析:近年来,国家开展药品集中采购等系列深化医改的重大措施,通过提高中标企业的销量进而降低药品的价格,以解决患者用药可及性问题。2020年,国产药物阿比特龙作为采购品种通过仿制药一致性评价,进入医疗环节,相对进口药物价格降幅达80%[17]。本研究将对国产阿比特龙进行情景分析,以判断药品价格及降价幅度对分析结果的影响。

2 结果

2.1 基础分析结果

在基础分析中,ADT组获得1.35个QALY;阿比特龙组为1.61个QALY,相较于ADT组可多获得0.26个QALY,同时需要多花费151 592元,ICER为587 430元/QALY。根据《中国药物经济学评价指南2020(中英双语版)》[9]推荐的意愿支付值判断标准,将2022年我国人均3倍GDP(257 094元/QALY)作为意愿支付阈值,结果显示,阿比特龙相比于传统ADT治疗不具有经济优势。基础分析结果见表2。

表2 基础分析结果Tab 2 Basic analysis results

2.2 不确定性分析结果

2.2.1 敏感性分析结果:单因素敏感性分析结果见图3。对主要模型参数,如药物治疗成本、后续治疗比例、随访比例、效用值等进行分析。经分析,对于整个模型结果影响最为显著的为疾病无进展效用值,其次为阿比特龙药物价格和ADT后续治疗比例。在其他变量中,疾病进展效用值、年贴现率对于ICER也存在一定影响,体表面积、药物管理成本等对分析结果的影响较小甚至可以忽略。本研究中还运用TreeAge Pro Suit 2021,选取对模型影响较大的参数运行5 000次蒙特卡罗模拟,进行概率敏感性分析,得到成本-效用分析的散点图和成本-效果可接受曲线,见图4—5。在意愿支付值为3倍我国人均GDP即257 094元/QALY的情况下,散点图显示有14.4%的散点位于意愿支付曲线下,说明阿比特龙具有经济性的概率为14.4%。成本-效果可接受曲线显示,随着意愿支付值的增加,阿比特龙具有经济性优势的概率随之升高。

图3 阿比特龙对比ADT的龙卷风图Fig 3 Tornado diagram of airaterone versus ADT

图5 成本-效果可接受曲线Fig 5 Acceptable curve of cost-effectiveness

2.2.2 情景分析结果:在情景分析中,当阿比特龙采用国产集采药物价格时,阿比特龙组仍为1.61个QALY,比ADT组多获得0.26个QALY的同时只需要多花费23 661元。ICER为97 428元/QALY,远低于意愿支付阈值(257 094元/QALY),在这种假设情况下,相比于ADT组具有经济优势。情景分析结果显示,在治疗策略保持不变的情况下,药物价格是对经济性分析结果产生影响的重要因素之一。情景分析结果见表3。

表3 情景分析结果Tab 3 Scenario analysis results

3 讨论

恶性肿瘤的治疗费用昂贵,近年来,随着越来越多抗肿瘤新药的研发与使用,患者和公共卫生系统所承受的经济负担明显加重。尤其是患重大疾病或需进行终身药物治疗的恶性肿瘤患者以及中低收入水平家庭,由于患者经济支付能力有限,常常会中途放弃治疗。世界卫生组织的技术报告显示,国民收入较低的国家对于抗肿瘤药物的可及性较低[18]。同时,解决过高的医疗费用带来的挑战已成为中低收入国家密切关注的问题[19],也是我国目前面临的一项紧迫问题。为给医疗保险决策者、临床决策者和患者提供更全面的循证证据,本研究建立分区生存模型来评估阿比特龙用于mCRPC患者的经济性。

雄激素受体通路在前列腺癌的发展中具有重要作用,目前去势治疗依然是mCRPC的基础治疗[20]。在新药研发过程中发现,mCRPC与雄激素的生成密切相关,通过抑制雄激素信号轴可显著提高疗效[21]。阿比特龙首次于2011年4月28日获得美国食品药品监督管理局上市批准,作为新型雄激素合成抑制剂,阿比特龙通过阻断肾上腺、睾丸及肿瘤内17-α羟化酶、C17-裂解酶、20-裂解酶来抑制雄激素的合成,联合泼尼松使用可以减轻继发性盐皮质激素增多症状。Pilon等[22]在评估阿比特龙的成本效益时更关注每个总生存月的成本,与安慰剂、米托蒽醌治疗mCRPC相比,阿比特龙的ICER分别为94 000、91 000美元/QALY,在接受阿比特龙治疗且既往未接受过化疗的mCRPC患者中,每中位无进展生存月的成本为6 794美元,每中位总生存月的成本为3 231美元,最后选择阿比特龙作为首选药物。Gong等[23]使用真实世界数据,从美国社会角度评估了阿比特龙和西普鲁塞-t与泼尼松在无症状且未接受过化疗的mCRPC患者中的成本-效果,结果显示,与泼尼松相比,阿比特龙和西普鲁塞-t均无成本效益。

2015年,进口药品阿比特龙(泽珂)在我国获批上市,用于mCRPC。然而,进口阿比特龙初上市时售价为36 925.0元/盒,对于中低收入人群而言,价格较为昂贵。为了进一步提高抗肿瘤药物的可及性,减轻患者医疗负担,国家出台了一系列医保政策,降低药品费用。在2020年国家医保谈判中,原研阿比特龙纳入医保的价格为13 015.2元/盒,降幅达65%,经济性较上市之初已显著提高。但原研药品的研发过程艰巨,花费时间久,投入资金多,往往价格下调空间有限。原研阿比特龙在目前的价格下相比传统化疗依然是相对劣势的方案,恶性肿瘤患者的经济负担依然不小。在情景分析中,基于国产阿比特龙和进口阿比特龙具有生物等效性和药学等效性的前提下,使用COU-AA-302研究中的生存数据讨论了国产阿比特龙的经济性。但由于目前尚无国产阿比特龙本土相关生存数据及长期疗效、安全性研究,因此,未将国产阿比特龙纳入整体研究,只对其进行情景分析,进一步证明抗肿瘤药物价格对结果的重要影响。

本研究的模型使用了COU-AA-302研究结果,中位随访时间为49.2个月。更长的随访时间减少了Kaplan-Meier生存曲线外推的不确定性。此外,本研究采用分区生存模型,与Markov模型比较,不需要计算各模型状态之间的转移概率,仅通过生存曲线就可以得到各状态的假设人群,因此,本模型构建更为简洁,可重复性高。

本研究的局限性:(1)由于在前列腺癌领域尚无我国人群的健康效用值分析,本研究纳入的是国际健康效用数据。如果能够纳入我国人群的效用值数据,结果的准确性将会进一步提高。(2)模型采用的生存数据和重要参数来自COU-AA-302研究,该研究将纳入人群只简单划分为北美地区和其他地区,仅提供全部研究对象的PFS和OS生存曲线,未对亚洲人群进行专门的亚组分析,种族疗效差异不能得到体现。

综上所述,本研究从我国卫生体系角度出发,评估阿比特龙一线治疗mCRPC的经济性。从COU-AA-302研究和本研究结果可知,阿比特龙一线治疗mCRPC虽具有显著临床治疗优势,但相较于传统去势治疗未体现出经济学优势。本研究结果对临床决策与医保政策循证仍具有一定程度的参考意义,未来可尝试使用更全面的我国患者数据并结合我国经济水平进行深入分析。