自制中药组方治疗围绝经期女性潮热的作用及对血管内皮功能的影响

闻 明,王 琳,张 云,李晶晶,李小艳

(芜湖市第一人民医院 妇产科,安徽 芜湖 241000)

潮热即阵发性发热,可伴焦虑、心悸等不适,是围绝经期妇女求诊的主要原因[1]。发病机制考虑与卵巢功能衰退、体温调节机能改变及交感神经活性增强有关,后者还可引起血压波动、胰岛素抵抗、血脂代谢改变及血管内皮功能障碍,进而导致心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)的发生[2]。目前临床常用激素替代治疗(hormone replacement therapy,HRT),如替勃龙等,长期使用可增加血栓类疾病、乳腺癌、子宫内膜癌的发病风险。

中医药治疗围绝经期综合征效果良好。祖国医学认为,妇女天癸将竭,阴血虚,肾气衰,肾乃先天之本,肾虚则病生,肾阴虚是卵巢储备功能下降的主要病机,也是围绝经期潮热最重要的病机,治疗卵巢储备功能下降应从滋肾养阴、清肝宁心方面入手。我院自制中药组方(处方组成:熟地、枸杞子、白芍、生牡蛎、钩藤、合欢皮、黄芪、茯苓、淫羊藿等),其中熟地为壮水之主药,可入肝经、肾经,具有养阴补血、益精填髓的功效;枸杞为肝肾真阴不足,劳乏内热之补益要药,可入肝经、肾经,具有滋补肝肾、益精明目的功效;合欢皮可舒肝解郁、悦心安神,牡蛎可潜阳补阴,钩藤可清热平肝,这三味药均具有平肝宁心的功效;白芍具有养血调经、敛阴止汗、平抑肝阳的功效;黄芪为补益脾气之要药,具有补气升阳、生津养血的功效 ;茯苓可利水渗湿、健脾宁心,将上述诸药合用,可共奏滋补肝肾、平肝宁心之功,治疗围绝经期综合征效果确切,安全性好,适合长期应用[3-4]。

研究表明,围绝经期潮热的发生与女性CVD 的发病率密切相关,而中(重)度潮热的老年女性应用激素治疗后初期冠状动脉疾病发生风险增加,提示激素治疗介导的心血管保护作用只体现在近期绝经的血管健康女性,而伴有潮热症状的绝经期女性则更易发生心血管亚临床疾病,所以,潮热可视为 CVD 的早期预警信号,早期干预治疗可大大降低围绝经期 CVD 的发生风险。

潮热与 CVD 相关性的主要研究热点为血管内皮功能受损学说,血管内皮功能受损不仅是动脉粥样硬化的始动因素,而且可作为 CVD 的独立预测因子。国外研究提示,绝经期潮热能增加血管炎性反应,损伤血管内皮细胞,导致动脉粥样硬化的发展。围绝经期血管舒缩障碍表现为潮热症状,并导致血流调节能力下降,血压可随之升高。荟萃分析表明,高血压是我国 CVD 人群最重要的独立危险因素,女性围绝经期平均收缩压会超过男性。由此表明氧化应激会损伤血管内皮功能,导致潮热,并增加围绝经期女性 CVD 风险。

本研究旨在观察替勃龙和自制中药组方治疗潮热的临床疗效及对血管内皮功能的改善情况,为缓解围绝经期综合征患者潮热症状提出新的治疗措施和作用机制,对降低围绝经期女性CVD的发生率具有重要的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选自2019年6月～2020年10月在芜湖市第一人民医院就诊的绝经后潮热妇女180例。根据随机数表法分成两组,替勃龙组90例(对照组),平均年龄(53.56±5.34)岁,平均病程(6.54±1.23)月;自制中药组方组90例(观察组),平均年龄(51.34±4.53)岁,平均病程(6.01±1.35)月;两组患者在年龄及病程上差异均无统计学意义(P>0.05),均签署知情同意书。

1.2 纳入标准 ①符合中医诊断标准;②符合西医诊断标准;③潮热评分≥2分,患者常为阴虚潮热症状,如午后和夜间低热,伴脸颊发红、盗汗、口干、手脚心发热、疲倦失眠等;④FMD≤5.8%;⑤近1 个月内未接受过与本病相关的中西药物治疗;⑥知情同意,志愿受试者;⑦近6个月无特殊服药史。

1.3 排除标准 ①妇科检查有恶性肿瘤的嫌疑,子宫内膜病理改变(即子宫内膜厚度≥5 mm且子宫内膜增生或子宫内膜活检发现癌变),卵巢病变;②乳房检查异常;③有血栓类疾病高危因素;④原发性高血压、低血压、糖尿病及慢性贫血患者;⑤双侧卵巢切除,卵巢肿瘤和卵巢功能早衰者;⑥合并心、脑血管、肝、肾、甲状腺和造血系统等严重原发性疾病;⑦合并精神疾病患者,在研究前6个月使用过抗精神病药、抑郁药者。

1.4 退出标准 ①不能坚持治疗者;②观察中出现严重不良反应者,如个别患者服药后大便溏泻,一日3、4次。③不符合纳入标准,未按规定服药,无法判定疗效,或资料不全等影响疗效者。

1.5 研究方法 符合纳入标准的潮热症状妇女,对照组口服替勃龙(华润紫竹药业有限公司)2.5 mg,隔日1片。观察组采用我院自制中药组方治疗(处方组成:熟地、枸杞子、白芍、生牡蛎、钩藤、合欢皮、黄芪、茯苓、淫羊藿等),将药物放入适量水中进行浓煎,取200 mL药汁口服,分早中晚3次口服。均口服12周。检测治疗前后潮热评分、血管内皮功能相关因子ICAM-1、P-selectin、CGRP、ET-1 及肱动脉 FMD的变化。

1.6 观察指标 临床潮热症状Kuppermann 评分,从持续时间和程度两方面评分,主要评估受试者前两周的血管舒缩症状:无潮热症状0分,轻微程度1 分(潮热持续时间<5 min,<3次/日,不影响正常生活),中等程度2 分(潮热持续时间<15 min,3～9次/日,仅在白天影响生活),严重程度3 分(潮热持续时间≤20 min,≥10次/日,干扰白天生活和晚上睡眠),非常严重程度4 分(潮热持续时间≤45 min,严重干扰白天生活和晚上睡眠)。

ELISA法检测治疗前后血清血管炎性因子ICAM-1、血管舒缩因子CGRP、血管炎性标记物P-selectin、血管扩张因子ET-1水平。

治疗前后血管FMD值的变化情况。测量方法为充气袖带法,即先使用多普勒超声测量肱动脉内径,然后使用血压计袖带充气,阻断肱动脉血流10 min后放开,再次使用多普勒超声测量肱动脉内径,所得数值的差值/原肱动脉内径×100%为FMD值。

2 结果

2.1 治疗前后两组患者潮热情况比较 两组治疗前潮热评分差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后潮热评分均较治疗前降低(P<0.05),且观察组评分下降幅度较对照组明显,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后潮热评分比较

2.2 治疗前后患者血清 ICAM-1、P-selectin、CGRP、ET-1 的变化 两组治疗前ICAM-1、P-selectin、CGRP、ET-1水平差异均无统计学意义(P>0.05)。观察组治疗后ICAM-1、P-selectin、CGRP水平较治疗前降低,ET-1升高(P<0.05);对照组治疗后ICAM-1、P-selectin、CGRP水平较治疗前降低(P<0.05),ET-1水平治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)。观察组与对照组比较,ICAM-1、CGRP水平下降幅度及ET-1水平上升幅度均增高(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后ICAM-1、P-selectin、CGRP、ET-1的水平 pg/mL

2.3 治疗前后患者肱动脉 FMD的变化 两组治疗前FMD水平差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后FMD水平分别较治疗前升高(P<0.05),但两组FMD水平上升幅度差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 治疗前后肱动脉FMD水平

3 讨论

潮热是围绝经期女性最困扰的症状之一,严重者影响其身心健康。激素替代治疗可暂时缓解症状,但停药后复发率高,长期使用亦有健康隐患。我国传统医药治疗潮热效果突出,但缺乏对疗效机制的深层次研究[5]。

本研究选择了180例绝经综合征潮热患者,发现自制中药组方疗效确切、安全性好,效果优于替勃龙,且可有效改善肱动脉FMD水平。基于血管内皮功能与潮热的相关性,推测自制中药组方通过改善血管内皮功能来缓解潮热症状。

研究发现,中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞在黏附血管内皮的过程中,血管炎性因子ICAM-1的参与不可或缺,而ICAM-1对于白细胞向炎症区移行的病理进展和淋巴细胞归巢及再循环同样也起重要作用[6]。P-selectin的高表达可推动内皮细胞黏附,最终启动炎症反应、损伤血管内皮并形成血栓[7]。ICAM-1作为黏附分子,积极介导了中性粒细胞对血管内皮的损伤,而损伤又加速了血小板与内皮细胞黏附,进而激活P-selectin释放入血,与活化的白细胞、内皮细胞结合,引起炎症介质释放,增强炎症反应,导致内皮损伤[8]。潮热时,P-selectin和ICAM-1的水平可明显上调,自制中药组方能显著降低两者的血清水平,抑制炎症反应,保护机体的血管内皮功能且其作用明显强于替勃龙。

CGRP和ET-1是人体最常见的内源性舒、缩血管因子[9-10]。生理状态两者协同作用,使人体的血管形态保持相对平衡。推测CGRP可直接介导潮热的发生[11],CGRP和ET-1比例失调是围绝经期潮热的病因之一,且与潮热程度成正比。本研究发现,潮热时CGRP水平上调,ET-1下调,两者比例失调,血管舒张,自制中药组方可显著降低CGRP,上调ET-1,恢复正常比例,改善潮热。

本研究通过对比替勃龙和自制中药组方对围绝经期女性潮热的疗效及对肱动脉FMD和血管内皮调节因子的改善情况,发现两者均可改善肱动脉FMD值且降低ICAM-1、P-selectin、CGRP水平,升高ET-1水平,但自制中药组方疗效更好,在ICAM-1、CGRP和ET-1水平的调控上亦较替勃龙更明显,可能是其能更好地改善血管内皮功能、缓解潮热症状。本研究为缓解绝经综合征患者潮热症状提出新的中医药治疗措施和作用机制,对降低绝经后女性CVD的发生率具有重要价值,值得临床推广。