肝癌的聚焦超声消融治疗

王健,张炼

(1.重庆海扶医院肿瘤科,重庆 401121;2.重庆医科大学生物医学工程学院;3.超声医学工程国家重点实验室,重庆 400016)

肝癌是指发生于肝脏的恶性侵袭性肿瘤,包括原发性肝癌和转移性肝癌。原发性肝癌以肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)为多见,是全球癌症死亡的第三大原因,每年约有83万例死亡,5年生存率仅为18%[1]。转移肝癌的真实发病率目前尚不确切,但对大多数常见的恶性肿瘤而言,如消化道恶性肿瘤、乳腺癌和前列腺癌等,肝脏是最常受累及的器官[2]。转移性肝癌比原发性肝癌更常见[3]。

目前,手术仍是HCC治疗的首选方法。由于HCC早期常无症状或症状不典型,当患者因出现症状就诊时多数都已是中晚期,已无手术机会。采用综合治疗方法使不能切除的肝癌病灶缩小,为再次手术创造条件,是目前治疗大肝癌的主要原则和策略。综合治疗主要为不同治疗方法的联合序贯应用,也可为一类治疗方法的不同治疗剂量的联合与序贯应用,包括局部治疗和全身治疗。局部治疗方法主要有经动脉介入栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TAE)、射频消融(radiofrequency ablation,RFA)、微波(microwave ablation,MWA)、癌块内酒精注射(percutaneous ethanol injection,PEI)等。这些方法已成为HCC非手术治疗领域中值得重视的新技术。转移性肝癌常采用化疗和手术治疗,但仅极少数患者有接受手术治疗的机会。近年采用RFA及MWA等局部治疗措施治疗转移性肝癌,也取得了一定的疗效,但仅局限于对小的转移病灶。对大的转移性肝癌病灶,经动脉介入栓塞化疗(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)也是普遍采用的治疗方法。但目前的治疗方法,无论是对原发性肝癌或转移性肝癌,都存在局限性,必须探索新的治疗方法。

聚焦超声消融手术(focused ultrasound ablation surgery,FUAS),即高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound,HIFU)消融是一种非侵入性的肿瘤治疗技术,治疗区内能量分布均匀,因而能完全破坏靶区内肿瘤细胞。大量基础研究结果为FUAS的临床应用提供了依据,通过FUAS治疗后的影像学和组织学检查也证明了FUAS使靶区内肝癌组织出现凝固性坏死,肝癌细胞有不可逆性损伤的特征性变化。电镜下肿瘤细胞结构模糊,胞浆内出现小泡样结构,细胞器结构消失,质膜、核膜失去连续性,核碎裂、核溶解明显。

FUAS治疗肝癌的临床研究是由重庆医科大学率先开展的,已取得了令人兴奋的结果。FUAS既可以用于肝癌的姑息性治疗,也可用于肝癌的根治性治疗。在治疗肝癌的众多方法中,FUAS在治疗靠近肝脏大血管、胆囊、膈顶等困难位置的病灶方面具有独特的优势。临床研究证据显示,对于没有手术机会的中晚期肝癌,在经TAE/TACE治疗后病灶往往都有残留,结合FUAS治疗,患者在生存期和生活质量方面均可获益。

1 FUAS的治疗原理及发展历程

FUAS治疗肝癌的原理是利用超声波在人体的良好穿透性,将在体外由特定频率换能器产生的超声波聚焦在体内病灶靶点,通过将超声波的机械效应转化为热效应,当靶点的温度升高到60 ℃以上,致病灶组织产生凝固性坏死。FUAS治疗在影像监控下进行,通过移动焦点,选择性消融病灶,从而实现无创“热切除”肿瘤。

这项技术的概念由Lynn等[4]在上个世纪的40年代首先提出。Fry等[5]通过动物实验验证了这项技术实现的可能性。但是,由于当时缺乏有效的监控影像技术,FUAS在相当长一段时间并未得到发展。直到上个世纪的80年代,随着诊断影像技术的进步,这项非侵入性治疗技术再次引起了全世界的关注。1988年,王智彪教授开始从事这个领域的研究并首次提出了生物学焦域的概念[6]。经过10年的基础研究,该技术于1997年首次用于临床。目前,市场上有磁共振(MRI)和超声(US)引导两类FUAS治疗设备。MRI监控聚焦超声手术(magnetic resonance imaging-guided focused ultrasound surgery,MRgFUS)设备于2004年由美国食品和药物管理局(food and drug administration,FDA)批准用于子宫肌瘤的治疗[7],但由于治疗效率较低,在实体肿瘤的治疗中应用较少,目前使用MRgFUS治疗神经系统疾病是研究的热点[8]。与MRgFUS不同,超声监控的聚焦超声消融手术(ultrasound-guided high-intensity focused ultrasound,USgHIFU)设备的临床适应证更广,已广泛用于肝脏肿瘤、胰腺肿瘤、骨肿瘤、软组织肿瘤、子宫和前列腺等部位肿瘤及良性疾病的治疗[9]。

2 小肝癌的FUAS治疗

手术仍是目前治疗小肝癌的首选治疗方法。但手术创伤大,即使在接受手术的早期小HCC(<3 cm)患者中,5年生存率也不令人满意(47%～53%)[10]。最近,欧洲肝脏协会(EASL)临床实践指南建议对不适合手术的BCLC0期或A期肝癌进行消融治疗,局部消融已被提议作为<3 cm的HCC的一线疗法[11]。

FUAS用于肝癌的治疗始于本世纪初,伍烽等[12]进行的病理研究显示在经过HIFU治疗后2周接受手术的一组小肝癌患者的病灶内部肿瘤细胞被有效破坏,在HIFU治疗区域,观察到不可逆的细胞死亡(核固缩、碎片和溶解)。Ng等[13]采用FUAS治疗了无法手术切除病灶的肝癌患者49例,肿瘤平均直径2.2 cm,单次FUAS治疗后,病灶完全消融率为82.4%,术后 1 年、3 年的累计生存率分别为 87.7% 和 62.4%。进一步分析显示,肿瘤直径>3 cm是影响完全消融的主要因素,肝功能 Child-Pugh 分级是影响预后的独立因素[14]。FUAS与RFA在治疗手术后复发性HCC的对照研究显示:两组患者的近期及远期疗效没有统计学差异[14-15]。尽管目前FUAS治疗小肝癌的研究不多,但初步结果表明HIFU是治疗小HCC的有效方法。对肝功能失代偿的晚期肝硬化合并大量腹水的小HCC患者,FUAS是一种创伤更小的选择,也可以进行潜在的根治性消融。FUAS在中华人民共和国国家卫生健康委员会医管局发布的原发性肝癌指南(2019年版)中已被视为关键的消融治疗手段[16]。欧洲肝脏研究协会(European association for the study of the liver,EASL) 的临床实践指南也将FUAS 描述为一种新的小肝癌消融策略,是RFA的有效替代治疗方法[17]。见图1。

3 中晚期肝癌的FUAS治疗

肝癌诊断明确时,大约只有20%的患者有手术机会[18]。对于没有手术机会的中晚期肝癌,非手术局部治疗具有重要价值。TACE一直以来广泛用于治疗肝功能良好和不能手术切除的中晚期肝癌患者。众所周知,HCC病灶主要由肝动脉供血,但TACE阻断肝动脉后,门静脉血供可呈代偿性增加,肝动脉的分支本身与门静脉分支形成广泛的交通支,导致TACE不能完全阻断病灶血供,常导致HCC复发[19]。RFA和MWA对病灶<3 cm的肝癌效果显著,但不适合大的HCC的治疗。而HIFU能够实形消融病灶,没有RFA和MWA的局限。2004年,Wu等[20]报道了采用FUAS治疗的55例伴有肝硬化的中晚期肝癌患者的治疗结果,病灶大小中位数为8.1 cm(范围:4～14 cm),FUAS治疗时没有严重并发症发生,治疗后6、12和18个月的总生存率分别为86.1%、61.5%和35.3%。表明FUAS治疗大HCC是可行的,也是安全有效的。但由于HCC血供丰富,且肋骨对超声波的穿透有一定遮挡,特别是肋间隙狭窄的患者,对焦点处的能量沉积影响更大。因此,单独应用FUAS治疗时需要投放较多能量,治疗时间长,增加发生并发症的风险。

单独使用TACE治疗HCC,肿瘤完全坏死率较低,通常需要2～6次TACE。另外,由于化疗药物的毒副作用,反复TACE往往会加重肝硬化,引起严重的并发症。因此,将TACE和FUAS消融结合起来,TACE阻断血液供应可减少FUAS治疗中因血供丰富导致的“散热”效应,可以显著降低FUAS治疗中辐照能量的需求,使肿瘤组织更容易发生凝固性坏死[21]。因此,TACE后结合FUAS治疗,患者获益更大。Li等[22]报道了HIFU联合TACE与单独TACE治疗大HCC的对照研究,联合组的完全缓解率(CRR)为27.3%,部分缓解率(PRR)为45.5%,高于对照组。术后1、2、3、5年累计生存率的对比结果分别是:72.7%vs.47.2%、50.0%vs.16.7%、31.8%vs.16.7%、11.4%vs.2.8%,显示FUAS联合TACE的疗效优于单独TACE治疗。因此,在临床实践中,对于无手术机会或没有其他治疗方案的中晚期HCC患者,提倡使用TACE联合FUAS治疗,而不是连续多次TACE。见图2。

4 肝脏特殊部位病灶的FUAS治疗

由于RFA、MWA等常用的肿瘤热消融治疗方法需要穿刺,如病灶邻近膈肌、胃、肠、肝内大血管、胆管和胆囊等中空结构,进行RFA、MWA治疗时容易损伤这些重要结构[23]。因此,HCC距离以上结构1 cm以内,进行RFA、MWA治疗非常困难。而FUAS在超声实时监控下进行,不用穿刺,可以充分发挥其治疗焦点小、能够精确控制、适形消融治疗等优势,实现安全有效消融病灶。

对于肝脏膈顶部位的病灶,可常规采用右侧胸膜腔注入生理盐水推挤肺组织以建立良好的声通道,胸膜腔的生理盐水对周围结构有保护作用,FUAS治疗不会对临近的膈肌、肺或胸膜等组织造成损伤[24]。对于左肝的病灶,在治疗前严格肠道饮食准备,治疗前插入胃管,经胃管滴注生理盐水以保护胃,治疗过程中可定时抽取胃液,实时了解患者胃肠道情况。

对于靠近肝脏大血管的病灶,由于血管内快速流动的血液存在“热沉降效应”,避免治疗对血管壁造成热损伤,而FUAS又可通过消融时间的累积使焦点处靶组织产生坏死。我们采用FUAS治疗了39例病灶位于血管旁的HCC患者,肿瘤与主要血管(下腔静脉、肝静脉主干分支或门静脉及其分支)之间的距离小于1 cm。治疗的42个病灶的平均直径为7.36±4.25 cm(范围为1.5～22 cm),治疗均一次性完成, 首次治疗后,21个病灶完全消融,余下的21个病灶消融超过50%肿瘤体积。平均随访23.8±17.2个月后,未发现任何受试者出现血管损伤。短期和长期随访结果表明,FUAS可以安全地用于消融靠近肝脏主要血管的肿瘤[25]。基于目前的证据,FUAS是一种很有前途的治疗肝癌的方法,对位于“困难位置”的肝癌病灶,FUAS具有独特的优势[26]。

5 转移性肝癌的FUAS治疗

与HCC不同,转移性肝癌病灶主要由门静脉分支供血,尤其是结直肠癌肝转移病灶表现最为明显,导致TACE治疗效果不佳[27]。但也正是由于这一特性,转移性肝癌对FUAS消融治疗敏感。由于转移性肝癌是门静脉供血为主,血流速度相对缓慢,“热沉降效应”不明显,投放到病灶组织内的能量更容易沉积,故转移性肝癌对FUAS需要的治疗能量及辐照时间均明显低于HCC[28]。

研究[29]显示:转移性肝癌在FUAS消融治疗后,其客观缓解率和疾病控制率分别为63.7%和81.2%,中位生存期25个月,2年生存率为77.8%。进一步分析显示影响FUAS治疗转移性肝癌疗效的因素是多样性的,但FUAS治疗后身体对肿瘤的负荷有明显缓解,实际生存率长于预估生存期,表明FUAS治疗对转移性肝癌是安全有效的。

由于转移性肝癌病因的多重性,预后与原发肿瘤有关,多种因素都可能影响转移性肝癌患者的预后,因FUAS治疗转移性肝癌的临床研究较少,其远期疗效还有待进一步验证。

6 FUAS治疗肝癌的不良反应及并发症

FUAS治疗肝癌的不良反应包括术后乏力、低热、局部疼痛等。根据SIR分级标准,绝大多数为A级,为自限性轻度不良反应,无需特殊处理[30]。

另一类是FUAS特有的并发症,包括皮肤损伤、迟发性肋骨病理性骨折等[21,31]。Chen等[32]报道FUAS治疗后,皮肤损伤的发生率2.78%,未观察到肝功能衰竭、消化道出血、肿瘤破裂出血等严重不良事件发生。随着技术的不断进步和治疗方案的不断改进、优化,严重并发症的发生率已进一步降低。