中药调控自噬相关通路抗肺癌的研究进展

罗成,叶远航,凃晋文,,柯佳

(1.湖北中医药大学中医学院,湖北 武汉 430060;2.湖北省中医院/湖北中医药大学附属医院/湖北省中医药研究院,湖北 武汉 430074)

肺癌是全球范围内高发病率、高死亡率的疾病,主要分为小细胞肺癌(Small cell lung cancer,SCLC)和非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC),其中非小细胞肺癌约占80%～85%[1]。据统计,全球每年有超过200万人被诊断为肺癌,严重危害着人类的健康[2]。目前肺癌尚无理想的治疗药物,临床上虽然放疗、化疗、靶向疗法、免疫治疗等手段治疗肺癌取得了很大进步,但只有约21.7%的肺癌患者能存活5年以上[3]。因此针对肺癌的发病机制寻找更加高效、低毒的抗肺癌药物成为亟待解决的问题。

自噬作为一种细胞程序性死亡的方式,其目的是维持细胞的能量供应、物质循环及自我更新等[4]。自噬调节异常与人类许多疾病有关,其中与肺癌的发生发展关系密切[5]。在肺癌中,自噬相关通路的异常调控可促使肺癌细胞的生长,特别是肺癌的侵袭与转移[6-7]。目前研究表明在癌症早期,细胞自噬的激活能通过限制基因组的损伤和突变、抑制坏死性炎症、选择性清除错误折叠的蛋白质等方式维持细胞内环境的稳定,抑制肿瘤的早期发展。但肿瘤进展至晚期时,在营养缺乏、缺氧等情况下,诱导自噬激活,吞噬分解大分子物质,为肿瘤生长提供营养物质[8]。因此自噬是一把“双刃剑”,既可促进肺癌进展,又可抑制肺癌生长。因此,在治疗上以自噬相关通路为靶点,合理地激活和抑制自噬是极具有潜力的研究方向。

近年来,随着中药抗肿瘤的深入研究,中医药通过调控自噬相关通路激活或抑制自噬诱导肺癌细胞死亡以及改善肺癌耐药性等方面发挥抗肺癌的作用,已成为肿瘤研究领域的热点。本文就自噬相关通路与肺癌的关系进行梳理,总结中医药调控自噬相关通路干预肺癌的治疗方案,以期为中医药防治肺癌的药物研发及临床应用提供一定的理论基础和参考依据。

1 自噬的发生机制

自噬是指在各种细胞应激条件诱导后,形成双层膜吞噬泡,延伸扩展并包裹细胞内物质形成自噬体,再与溶酶体融合形成自噬溶酶体,在水解酶的作用下降解为小分子物质,实现细胞稳态和细胞器的更新[9]。发生细胞自噬这一过程需要多种调控因子的参与,其中自噬的发生始于自噬激活激酶1(ULK1)的激活,而自噬相关基因家族蛋白5(Atg5)参与自噬泡的形成,在调控自噬的基因中占主要地位[10]。微管相关蛋白1轻链3(LC3)和泛素结合蛋白p62是自噬体形成的关键蛋白,通过与LC3结合相互作用被募集到自噬体膜中。LC3Ⅱ位于自噬前体和自噬体膜上,当自噬发生时,LC3Ⅰ会被激活与磷脂酰乙醇胺结合,转化为LC3Ⅱ,促进自噬体成熟,因此LC3Ⅱ/LC3Ⅰ是观察自噬发生的重要标志[11]。自噬效应蛋白-1(Beclin-1)是形成自噬体的重要调控因子,Beclin-1与Ⅲ型磷脂酰肌醇3激酶(PI3KC3)形成复合物,调控自噬前体的定位,进而调控自噬活性[12]。

2 自噬相关通路与肺癌之间的关系

自噬相关通路代表了一种以维持细胞稳态,以应对细胞应激为主的适应性反应[13]。目前已发现多条自噬信号通路与肺癌的发生发展关系密切,主要涉及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/mTOR、核转录因子-κB(NF-κB)、p53/腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)/mTOR等多条信号通路。

mTOR作为调节细胞生长、增殖和自噬的上游信号通路的汇合点,同时也是自噬启动的关键调节因子,通过抑制协同自噬起始的ULK1负调控自噬[14],负性调控形成自噬体的关键基因Beclin-1,进而影响Beclin-1下游自噬后期关键分子LC3Ⅰ和LC3Ⅱ,抑制自噬的发生[15]。研究发现通过抑制mTOR信号通路,能诱导自噬,抑制肺癌细胞增殖、转移和侵袭[16-17]。此外,还有研究发现抗凋亡蛋白FAIM能通过激活mTOR通路促进哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1(mTORC1)-ULK1复合物的形成,增加ULK1-Ser757的磷酸化,抑制肺腺癌细胞自噬的发生[18]。

PI3K/Akt/mTOR是目前肿瘤发生发展研究的热点通路,通过调控PI3K/Akt/mTOR信号通路发挥抑制肺癌细胞增殖、诱导细胞自噬、抑制血管化进程以及抑制肿瘤细胞的侵袭和转移等作用,调控着肺癌的发生发展[19]。PI3K是一类细胞内脂蛋白激酶,可被生长因子和细胞因子等刺激活化,其Ⅰ型PI3K活化后催化磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)生成磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3),PIP3进一步激活Akt。Akt是PI3K的下游重要的信号靶点,活化的Akt继续激活下游靶蛋白,进而激活mTOR,真核细胞始动因子4E结合蛋白1(4EBP1)和核糖体S6蛋白激酶1(S6K1)作为mTOR的直接底物,参与细胞的生长和增殖等反应[20-21]。Shao等通过实验发现氟西汀可以诱导内质网应激,增加转录激活子4(ATF4)的含量,抑制ATF4-Akt/mTOR信号通路的表达,诱导肺癌细胞自噬,从而抑制肺癌细胞生长,但对正常细胞没有影响[22]。还有研究发现3-羟基丁酸脱氢酶2(BDH2)基因的过度表达可以通过Akt/mTOR信号通路下调肺腺癌细胞中Akt和mTOR蛋白磷酸化,降低肺腺癌中p62蛋白的表达,增加LC3和Beclin-1蛋白的表达,启动自噬发挥抗肿瘤的作用[23]。而NSCLC患者中的PI3K/Akt/mTOR通路被过度激活,通过调控mTORC1和mTORC2复合物,减少ATG复合物和Beclin-1蛋白的表达,抑制肺癌细胞自噬性死亡,促进肺癌的生长[24-25]。

NF-κB是由一系列的转录因子构成,激活其经典途径发挥其转录活性,可促进肺癌的发生发展、迁移和侵袭[26]。研究发现抑制NF-κB通路激活会上调自噬相关基因蛋白的表达,诱发细胞自噬,抑制肺癌细胞增殖,发挥抗肺癌的作用[27]。还有学者发现锌指蛋白36(TTP)通过抑制NF-κB信号通路,减少自噬基因Beclin-1及LC3Ⅱ/LC3Ⅰ表达,抑制肺腺癌细胞自噬,促进肿瘤生长[28]。

p53/AMPK/mTOR信号通路中肿瘤抑制基因p53可以激活AMPK,活化的AMPK会使mTORC1的表达下调,同时会活化ULK1,诱导细胞自噬,从而抑制肺癌细胞生长[29]。Zhu等发现白细胞介素-7(IL-7)通过诱导p53从细胞核转移到细胞质,并调控AMPK/mTOR信号通路,下调AMPK的磷酸化和上调mTOR的磷酸化,抑制A549细胞自噬,发挥促进非小细胞肺癌细胞增殖以及血管生成等作用[30]。

综上所述,PI3K/Akt/mTOR、NF-κB、p53/AMPK/mTOR等通路具有双向调节作用,与肺癌的发生发展密切相关。肺癌患者中PI3K/Akt/mTOR、NF-κB等信号通路被激活,减少ATG、Beclin-1等自噬相关基因蛋白的表达,抑制肺癌细胞的自噬,从而使得肺癌进展。肺癌进展至晚期时,又由于缺氧、营养物质缺乏等条件,又会诱导细胞自噬,为癌细胞提供生长所需的营养物质。因此自噬相关通路可以作为抗肺癌的治疗靶点,通过调控相关自噬信号通路,诱导肺癌细胞自噬,从而发挥抑制肺癌细胞增殖、转移以及耐药等作用。中药具有多成分、多靶点、多通路等优势,通过调控自噬相关信号通路诱导自噬发挥抗肺癌作用,可为攻克肺癌所面临的困难提供一定的依据。

3 中医药调控自噬相关信号通路抗肺癌的作用机制

3.1 中药活性成分/提取物

3.1.1 酚类 白藜芦醇是天然多酚化合物,主要存在于中药虎杖之中。研究发现白藜芦醇能通过激活神经生长因子受体(NGFR)/AMPK/mTOR通路显著增加Beclin-1、LC3B、LC3 Ⅱ/LC3Ⅰ水平,诱导A549细胞的自噬[31]。此外,还有研究发现白藜芦醇可以提高Beclin-1、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ表达,同时降低p62表达水平,抑制Akt、mTOR和p70核糖体蛋白S6激酶(p70S6K)的磷酸化水平,增加p38磷酸化水平,这与抑制Akt/mTOR和激活p38/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路诱导自噬有关[32]。四氢姜黄素是由姜黄素氢化而来,具有抗氧化、抗肿瘤等特性。Song等发现四氢姜黄素诱导自噬的作用机制与上调Beclin-1的表达,下调LC3Ⅰ/LC3Ⅱ、p62,使得PI3K/Akt/mTOR受到负性调控有关[33]。和厚朴酚是从厚朴中提取的联苯二酚类化合物,具有抗炎、抗血小板、抗肿瘤等作用。罗敏等通过细胞实验发现和厚朴酚能激活mTOR信号通路,显著增加LC3Ⅱ蛋白表达,抑制mTOR磷酸化,促进自噬溶酶体的生成,诱导自噬[34]。

3.1.2 黄酮类 槲皮素是广泛存在于植物中的黄酮类化合物。Guo等通过实验验证槲皮素能促进自噬相关基因表达量(Beclin-1、LC3Ⅱ、Atg5等)增加,诱导自噬,这与沉默信息调节因子1(SIRT1)/AMPK通路有关[35]。文兰香等研究发现与对照组相比,槲皮素组中LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、Beclin-1、p-AMPK/AMPK蛋白水平升高,p-mTOR/mTOR、p-S6K/S6K蛋白水平降低;与槲皮素组相比,槲皮素+AMPK抑制剂组中LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、Beclin-1、p-AMPK/AMPK蛋白水平降低,p-mTOR/mTOR、p-S6K/S6K蛋白水平升高,槲皮素可能通过AMPK/mTOR信号通路,诱导自噬,抑制A549细胞增殖[36]。木犀草素是一种天然黄酮类化合物,具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等功效。杨朋等发现木犀草素通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路,增加LC3Ⅱ/LC3Ⅰ,抑制PI3K、Akt、mTOR的磷酸化,诱导自噬发生[37]。

3.1.3 萜类 鸦胆子素D是从鸦胆子内提取的四环三萜类化合物。Fan等通过体内外实验发现鸦胆子苦素D能增加LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比率、下调p62表达,促进自噬体形成,诱导自噬,此外细胞外信号调节激酶(ERK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)蛋白磷酸化增加,这是由活性氧(ROS)介导的MAPK信号通路调节的[38]。葫芦素E是一种天然三萜类化合物,具有抗炎、抗癌等作用。Zhang等通过网络药理学和实验验证发现葫芦素E通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路,上调Beclin-1、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ的表达,下调p62的表达,激活自噬,抑制肺癌细胞增生[39]。雷公藤甲素是从雷公藤中提取出的环氧二萜内酯化合物,具有抗炎、免疫抑制、抗肿瘤等作用。王伟等研究发现雷公藤甲素能抑制A549细胞活力,升高LC3Ⅱ、p-ERK/ERK蛋白表达水平,其作用机制与激活ERK信号通路诱导自噬有关[40]。

3.1.4 苷类 旱莲苷A是从墨旱莲中提取出来的皂苷类化合物。研究发现旱莲苷A能增加LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、Beclin-1、p62/Sequestosome1(SQSTM1)表达水平,促进JNK和凋亡信号调节激酶1(ASK1)磷酸化,诱导细胞自噬,这可能是由JNK通路介导的[41]。纤细薯蓣皂苷是一种甾体皂苷化合物,来源于薯蓣科植物。Li等发现纤细薯蓣皂苷可以抑制mTOR信号通路,上调Beclin-1、LC3Ⅱ和WIPI1蛋白的表达,下调p62蛋白的表达,诱导自噬发挥抗肺癌的作用[42]。延龄草提取物是一种提取自延龄草根茎中的甾体皂苷类化合物,具有抗肿瘤的功效。金鑫等通过实验发现延龄草提取物能升高LC3Ⅱ、p62和p-AMPKα的表达,减少mTOR、P70S6K和4EBP1蛋白磷酸化,激活自噬,抑制肺癌细胞增殖,这与激活AMPK/mTOR信号通路有关[43]。重楼皂苷Ⅰ是从重楼中提取的甾体皂苷类化合物,具有抗肿瘤的作用。彭鹏等实验发现重楼皂苷Ⅰ能通过激活AMPK/mTOR信号通路,升高Beclin-1、LC3Ⅱ蛋白表达水平,上调AMPK的磷酸化水平,下调mTORC1复合物及其下游靶蛋白(mTOR、P70S6K、4EBP1)的磷酸化水平,从而诱发自噬[44]。

3.1.5 生物碱类 苦参碱是从苦参中提取出来的生物碱类化合物,具有抗病毒、抗炎、抗肿瘤等多种药理活性。郝艳梅等通过实验发现苦参碱能够通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路中Akt和mTOR磷酸化,增加LC3B的表达水平,诱导自噬抑制A549细胞增殖[45]。千金藤素是从千金藤中提取出来的天然生物碱,具有抗炎、抗肿瘤、提高免疫力等功效。研究表明千金藤素通过激活p38信号通路显著增加LC3的蛋白表达,促进p38蛋白磷酸化,诱导自噬,抑制肺癌细胞的增殖、迁移和侵袭[46]。

3.1.6 多糖类 黄芪多糖是提取黄芪的多糖类化合物,具有抗肿瘤、提高免疫等功效。研究发现黄芪多糖防治肺癌的作用机制可能为上调p62的表达,下调LC3B及Beclin-1的表达,使PI3K/Akt/mTOR信号通路受到负性调控,抑制自噬,使得肺癌细胞难以适应应激环境而抑制其生长[47]。此外还有研究发现黄芪多糖通过PI3K/Akt信号通路降低PI3K的表达阻断自噬泡和溶酶体的融合,降低LC3B的表达抑制自噬小体双层膜的形成,抑制自噬,使A549细胞面临快速增殖带来的缺氧和营养缺乏等困境,进而抑制肺癌细胞生长[48]。

3.1.7 其他类 五味子素A是从五味子中分离的木脂素类化合物,具有抗炎、抗癌、抗氧化等功效。Zhu等研究发现五味子素A通过激活AMPK信号通路增加LC3Ⅱ、p62的表达水平以及AMPKα-T172蛋白磷酸化,诱导细胞自噬[49]。去氢木香内酯是一种倍半萜类化合物,来源于木香的干燥根,具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化等作用。田颖颖等通过细胞实验发现去氢木香内酯能上调Atg3、Atg5和LC3的表达,减少Akt、mTOR和STAT3蛋白磷酸化,使得Akt/mTOR/STAT3信号通路受到负调节,诱导自噬的发生,提高人肺癌细胞自噬溶酶体的产生,抑制癌细胞的增殖能力[50]。

综上所述,酚类、黄酮类、萜类、苷类、生物碱类及其他类等各种类型的化合物,主要通过作用于Beclin-1、LC3、p62、Atg等靶点,调控AMPK/mTOR、PI3K/Akt/mTOR等相关信号通路,诱导自噬的发生;而多糖类中黄芪多糖主要通过负调控PI3K/Akt/mTOR信号通路,靶向作用于LC3B等靶点,抑制自噬的发生,改变肿瘤微环境,抑制肺癌细胞增殖,发挥出抗癌的作用,进而有效拮抗肺癌发生发展的病理进程,为中药活性成分/提取物防治肺癌的研究进展提供了新的思路。详见表1。

表1 中药活性成分/提取物通过自噬相关信号通路抗肺癌的作用机制

3.2 中药复方

沙参麦冬汤主要由沙参、麦冬等组成,具有提高免疫力和抑制肺癌细胞生长等功效[51]。郭晓黎等观察沙参麦冬汤通过EGFR/丝裂原细胞外信号调节激酶(MEK)/ERK通路对NSCLC细胞增殖和自噬的影响,发现增殖细胞核抗原Ki-67、p62蛋白水平显著降低,GFP-LC3斑点数和LC3Ⅱ/LC3Ⅰ的比值显著升高,说明沙参麦冬汤通过诱导自噬抑制肺癌细胞增殖。此外A549细胞中p-EGFR/EGFR、p-MEK/MEK和p-ERK/ERK比值显著降低,说明沙参麦冬汤可以通过抑制EGFR/MEK/ERK通路诱导自噬,抑制肺癌细胞增殖[52]。此外,高启龙等研究发现沙参麦冬汤能显著升高LC3Ⅱ/LC3Ⅰ和Beclin-1蛋白的表达水平,增加自噬小体的表达,显著降低mTOR蛋白表达水平,这与抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路诱导自噬的发生有关[53]。

参苓白术散是培土生金的代表方之一,能够调节机体免疫功能、抑制肿瘤细胞生长[54]。研究发现参苓白术散通过抑制核因子κB抑制蛋白α(IκBα)/NF-κB信号通路,上调IκBα蛋白表达,抑制NF-κB的激活,降低促炎因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)的含量,调控组织中的炎症反应,改变肿瘤微环境,并上调Atg3、Atg5、Beclin-1和LC3Ⅱ/LC3Ⅰ的蛋白表达水平,诱导自噬的发生,抑制肺癌细胞的增殖[55]。

益气扶正解毒汤由黄芪、麦冬、黄芩、莪术、白花蛇舌草组成,现代药理学研究表明益气扶正解毒汤中诸药均具有抗肿瘤、提高机体免疫力的作用[56]。吴俏兰等研究发现益气扶正解毒汤能诱导自噬,抑制细胞增殖、侵袭,促进细胞衰老,其作用机制与显著上调A549细胞中LC3Ⅱ、Beclin-1蛋白的表达,降低p62蛋白的表达,提高p53蛋白水平,并促进AMPK磷酸化,抑制mTOR磷酸化,使得p53/AMPK信号通路激活相关[57];该团队还观察到益气扶正解毒汤通过p53/AMPK/mTOR信号通路,增加p53蛋白表达,促进AMPK蛋白磷酸化,抑制mTOR蛋白磷酸化,并显著上调LC3、Beclin-1、Atg5、Atg7蛋白及mRNA的表达水平,下调Ki67、p62蛋白表达水平,诱导细胞自噬,促进自噬小体形成,抑制肺癌细胞增殖[58]。

百合固金汤是由百合、生地黄、熟地黄等10多味中药组成,临床研究表明百合固金汤有助于降低肺癌患者死亡率[59]。Wu等研究发现百合固金汤通过激活AMPK/mTORC1/ULK1信号通路,显著增加LC3Ⅱ的表达,降低p62的表达,促进AMPK和ULK1的磷酸化,抑制p70的磷酸化,诱导自噬,抑制肺癌生长[60]。

芪玉三龙汤是名老中医韩明向教授治疗肺癌的经验方。Gao等观察芪玉三龙汤通过mTOR信号通路对NSCLC细胞的影响,发现Atg-7、Beclin-1和LC3Ⅱ/LC3Ⅰ显著增加,双层膜吞噬泡增加,p62显著下调,说明芪玉三龙汤诱导自噬。此外还可以抑制mTOR磷酸化,证明了芪玉三龙汤通过抑制mTOR信号通路诱导A549细胞自噬,抑制NSCLC细胞增殖[61]。高雅婷等研究发现芪玉三龙汤能够通过抑制mTOR信号通路,显著降低mTOR蛋白及mRNA表达水平,显著提高Atg13、Beclin-1和Atg5蛋白及mRNA表达水平,升高LC3Ⅱ/LC3Ⅰ的比值,从而诱导A549细胞自噬,增加细胞中自噬小体和自噬小泡,抑制肺癌细胞活性及增殖[62]。

扶正抑瘤汤是由三棱、莪术、龙葵等10味中药组成,现代研究发现其能抑制肝癌、前列腺癌等生长[63]。孟冬雪等发现扶正抑瘤汤通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路,抑制PI3K、Akt和mTOR磷酸化,显著上调Beclin-1、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ的表达水平,上调P62蛋白表达水平,诱导自噬发生,促进大量自噬溶酶体的产生,抑制A549细胞增殖[64]。

培元抗癌汤是李仁廷教授抗肿瘤的经验方。司海龙等观察培元抗癌汤通过PI3K/Akt/mTOR信号通路对Lewis肺癌小鼠的影响,发现LC3Ⅱ/LC3Ⅰ的比值增加,PI3K、Akt和mTOR蛋白磷酸化水平被抑制,证明培元抗癌汤可以通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路能诱导自噬,增加自噬泡的形成,抑制肺癌细胞增殖[65]。

肺积宁方是由柴胡龙骨牡蛎汤加减而来,现代研究发现该方具有抑制血管生成、改善免疫功能、诱导Lewis肺癌细胞凋亡等作用[66]。周立江等研究发现肺积宁方能显著升高GFP-LC3、Beclin-1、LC3B-Ⅱ/LC3B-Ⅰ和Atg5的表达,显著抑制Akt、mTOR蛋白磷酸化水平,这与抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路,诱导自噬发生,增加自噬体的数量,抑制肺癌细胞增殖相关[67]。

综上所述,中药复方多为扶正类方或扶正祛邪类方,符合肺癌为本虚标实之证。上述方剂主要通过作用于p62、Beclin-1、LC3、Atg等靶点,启动细胞自噬,抑制肺癌细胞增殖,其调控机制主要与PI3K/Akt/mTOR、p53/AMPK、mTOR等信号通路有关。详见表2。

表2 中药复方/制剂通过自噬相关信号通路抗肺癌的作用机制

4 总结与展望

近年来,随着自噬在肺癌的发病机制中不断被揭示,如何通过调控自噬、抗肺癌逐渐成了肿瘤领域研究的热点问题。根据肺癌的发病规律及临床特征,中医学将肺癌归类为“肺积”“肺岩”“积聚”等范畴,大多数医家认为肺癌是由于正气亏虚,痰湿瘀热聚集于肺,日久化生癌毒,形成肺部肿瘤,病属本虚标实之证[68-70]。正气虚是肺癌生成的根本因素,痰湿、瘀血、热毒等邪气是肺癌进展的重要因素,正虚邪滞是王永炎院士“虚气流滞”病机的延伸[71],可高度概括肺癌发生发展的内在机制。肺癌自噬的发生是正虚邪滞的微观表现,正虚与邪滞均会抑制肺癌自噬,共同促进肺癌的进展[72]。正虚邪滞与自噬在肺癌中的关系,见图1。因此肺癌的中医临床治疗大多以扶正与祛邪相兼顾,以益气扶正、祛邪抗癌为主要治疗方案。本研究发现调控自噬相关通路抗肺癌的中药复方可分为扶正类方和扶正祛邪类方,扶正类中药多以培土生金、益气健脾类中药为主,说明肺癌的治疗不仅仅在肺,治病当求于本,从补脾入手,培土生金,更能增强补益之功。祛邪类中药多以清热解毒、活血消癥、化痰散结为主,符合肺癌是以痰瘀热毒为致病的重要因素。

图1 正虚邪滞与自噬在肺癌中的关系

本文通过对近几年关于中医药调控自噬相关信号通路抗肺癌的研究进行梳理和总结,发现激活自噬的中药活性成分/提取物主要为酚类、黄酮类、苷类等化合物,中药复方主要为扶正类方和扶正祛邪类方,分子靶向主要作用于p62、Beclin-1、LC3、Atg等自噬相关基因蛋白;信号通路主要涉及mTOR、AMPK/mTOR、PI3K/Akt/mTOR等;而抑制自噬的黄芪多糖主要通过调控PI3K/Akt/mTOR信号通路,靶向作用于LC3B等基因蛋白。

因此,从现阶段开展的相关研究中可以看出,PI3K/Akt/mTOR等自噬相关信号通路可能是中药单体或中药复方抗肺癌的关键靶点通路,其作用机制可能是调控LC3等自噬相关基因蛋白的表达,激活细胞自噬,增加自噬小体等数量,抑制肺癌细胞增殖,或抑制正常细胞自噬,改变肿瘤微环境,使肺癌细胞在缺氧、缺乏营养物质等条件下生长缓慢,防止其复发及转移,进而有效拮抗肺癌发生发展的病理进程,达到抗肺癌的作用。

然而中医药治疗肺癌仍存在以下问题:①中医药调控自噬相关信号通路抗肺癌大部分以体外实验为主,临床实验研究较少,缺乏可靠的临床理论依据。②自噬与肿瘤微环境的作用机制仍需深入研究。目前大多数只研究自噬相关基因蛋白的表达,缺乏肺癌细胞自噬是否会影响炎症、氧化应激、凋亡等发生改变的研究报道。③应深入研究中药药量与自噬之间的量效关系,中药具有激活或抑制自噬的能力,但其激活或抑制自噬是否与中药剂量相关,仍需进一步研究。虽然目前自噬在肺癌中的生理病理过程尚未完全阐明,但随着中医药抗肿瘤的深入研究,调控自噬相关信号通路可能会为抗肺癌提供新的靶点。