加味柴胡桂枝汤治疗气滞血瘀型冠心病稳定性心绞痛伴焦虑/抑郁的临床研究

皇甫海全,黄慧春,于海睿,商晓明,廖蔚茜

(1.上海中医药大学深圳医院/深圳市罗湖区中医院,广东 深圳 518000;2.广州中医药大学第七临床医学院,广东 广州 510006)

随着时代的发展进步,生活方式的改变,社会压力的增加,人类疾病模式由最初简单的生物医学模式逐渐转变为复杂的生物-社会-心理医学模式。有研究显示心血管系统疾病患者中约有1/3伴有抑郁状态[1],其中冠心病患者中合并焦虑抑郁症状者高达49.5%[2],据此胡大一教授提出了“双心疾病”,指出焦虑抑郁状态已经成为影响冠心病预后及转归的独立危险因素,及早干预“双心”共病对改善冠心病心绞痛伴焦虑/抑郁状态具有重要意义[3]。对于“双心疾病”的治疗现代医学多采用在冠心病二级预防药物的基础上联合抗焦虑抑郁治疗,但抗焦虑抑郁药物存在戒断效应、不良反应多、服用依从性差等不足,且部分药物对心脏疾病预后的影响仍存有争议[4],因此很大程度上限制了药物的临床应用。

冠心病伴焦虑抑郁的“双心疾病”属于中医学“胸痹心痛”“心悸”等范畴,涉及“百合病”“狐惑病”“脏躁”“郁证”等,辨证多属于气滞血瘀证,笔者临床发现加味柴胡桂枝汤治疗气滞血瘀型冠心病伴焦虑/抑郁具有良好的疗效。因此,本研究契合冠心病伴焦虑/抑郁的病因病机,进一步系统评价加味柴胡桂枝汤治疗气滞血瘀型冠心病稳定性伴焦虑/抑郁的临床疗效,旨在为双心疾病的中医治疗提供一定的思路及方法。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取2022年1—12月就诊于上海中医药大学深圳医院心血管科诊断为冠心病稳定性心绞痛合并焦虑/抑郁状态,且中医辨证属气滞血瘀证患者共60例,按随机数字表分为治疗组和对照组各30例。2组患者性别、年龄、病程比较无统计学差异(P>0.05),见表1。本研究经上海中医药大学深圳医院伦理委员会审核通过(批号:2021051909)。

表1 2组患者基线资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照2018年中华医学会《稳定性冠心病诊断与治疗指南》[5]及2007年《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》[6]中冠心病心绞痛诊断标准:有明确的陈旧性心肌梗死病史;冠脉造影提示至少1支冠脉狭窄,且管腔狭窄≥50%;冠状动脉CT血管成像提示主要血管管腔狭窄≥50%(或中度以上狭窄),且心绞痛发作的程度、频度、性质及诱发因素在数周内无明显变化。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[9]、《双心疾病中西医结合诊治专家共识》[10]及《中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究技术指导原则》[11]中“胸痹”“郁证”气滞血瘀证的辨证标准。主症:胸闷痛、胸胁胀痛、情绪抑郁;次症:心悸、善太息、烦躁易怒、失眠、咽干口苦;舌脉:舌质紫暗,或有瘀点、瘀斑,脉弦或涩。具备全部主症及2项以上次症,且舌脉支持者即可辨证为气滞血瘀证。

1.3 纳入标准

①年龄35～70岁;②符合西医冠心病稳定性心绞痛及中医证候诊断标准;③SAS评分50～69分和/或SDS评分53～72分;④签署知情同意者且能配合治疗。

1.4 排除标准

①急性冠脉综合征或合并严重心脏瓣膜病或者其他非缺血性心脏病者;②严重肝、肾、神经及造血系统等原发性疾病及重度精神疾病史者;③近1个月内使用任何抗焦虑和(或)抑郁药物的患者;④妊娠或受孕阶段者。

2 方法

2.1 治疗方法

基础治疗:所有入组患者均给予健康宣教、心理疏导及冠心病心绞痛常规治疗。

对照组:加服氟哌噻吨美利曲辛片(黛力新)(每片含氟哌噻吨0.5 mg、美利曲辛10 mg,批号:2750525,丹麦H.Lundbeck A/S公司),每日早上、中午各口服1片。

治疗组:加服中药加味柴胡桂枝汤,组成:柴胡10 g(批号:A230709,深圳市华辉药业)、桂枝10 g(批号:A230726,深圳市华辉药业)、黄芩10 g(批号:H5323143,广东省药材公司)、法半夏10 g(批号:2305141,四川新荷花)、炙黄芪30 g(批号:A230510,深圳市华辉药业)、党参20 g(批号:A230614,深圳市华辉药业)、丹参10 g(批号:A230426,深圳市华辉药业)、川芎10 g(批号:A230427,深圳市华辉药业)、三七6 g(批号:A230208,深圳市华辉药业)、酸枣仁20 g(批号:23070302,云南益康)、香附10 g(批号:A230517,深圳市华辉药业)、炙甘草10 g(批号:A230715,深圳市华辉药业)及大枣10 g、生姜10 g,由上海中医药大学深圳医院中药房提供并煎煮,每日1剂,每袋100 mL,早晚各口服1袋。

2组疗程均为4周。

前期做好闸坝的地质环境勘察作业，平均水流速每秒在6m上下。在科学地质考察基础上，制定工程量清单、合同日期、工期时间等，并对工程建设的各项条款、内容等进行明确，其中包括《质量控制规范》、《施工安全条例》等。在设计过程中，施工理念在于严格遵守相关规范，并积极借鉴三峡水电站、溪洛渡水电站成功施工经验，将其用到设计方案之中。当文件准备齐全之后，建设单位安排混凝土材料进场，对混凝土材料质量、参数、砂石料、搅拌机设备等进行试验检查，保障其能够满足施工质量要求基础上，进行下一步施工作业。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 中医证候积分及疗效 治疗前后比较2组患者治疗前后中医证候积分变化,主症(胸闷痛、胸胁胀痛、情绪抑郁)按轻、中、重分别计2、4、6分,次症(心悸、善太息、烦躁易怒、失眠、咽干口苦)按轻、中、重分别计1、3、5分。

治疗后参照《中药新药临床研究指导原则》[9]评价2组患者中医临床疗效。疗效指数=(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分×100%。显效:症状及体征明显改善,证候积分减少>70%;有效:症状及体征均有好转,70%≥证候积分减少>30%;无效:症状及体征无明显改善或加重,证候积分减少≤30%。显效率=显效例数/总例数×100%;总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2.2.2 心绞痛症状积分 治疗前后参照《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》[12]评估2组患者心绞痛症状,包括心绞痛发作次数、持续时间、疼痛程度及硝酸甘油用量。①心绞痛发作次数以无发作、每周≤6次、每日1～3次、每日≥4次分别记0、2、4、6分;②心绞痛持续时间以无发作、持续时间<5 min、5 min≤持续时间<10 min、持续时间≥10 min分别记0、2、4、6分;③疼痛程度以无疼痛、休息缓解不影响日常活动、药物缓解可继续日常活动、发作频繁影响日常活动分别记0、2、4、6分;④硝酸甘油用量以未服用、每周0.5～2 mg、每周2.5～4.5 mg、每周≥5 mg分别记0、2、4、6分;比较2组患者治疗前后心绞痛症状及硝酸甘油用量积分变化。

2.2.3 硝酸甘油停减率 分别记录患者疗程开始及结束前1周内硝酸甘油使用情况,计算硝酸甘油停减率。硝酸甘油停减率=(治疗后停药例数+治疗后减量例数)/治疗前总用药例数×100%。

2.2.4 平板运动试验 按照标准Bruce方案进行极量运动试验[13],平板运动终止标准:①达到最大目标心率(220-年龄);②出现明显心绞痛症状;③心电图ST段下移≥0.2 mv或者非Q波导联出现ST段抬高≥0.1 mv;④严重的心律失常或收缩压下降>10 mmHg;⑤出现面色苍白、眩晕或体力不支等情况则终止实验。记录治疗前后运动开始至ST段压低1 mm所需的时间、运动开始至心绞痛出现时间及运动结束后ST段恢复运动前状态的时间。

2.2.5 焦虑抑郁量表评定 治疗前后比较2组患者SAS、SDS量表积分变化。SAS量表共20条目,以没有或很少时间、小部分时间、相当多时间、绝大部分或全部时间分别计1、2、3、4分,标准分=[各项得分之和×1.25];SDS量表共20条目,以没有或偶尔、有时、经常、总是如此分别计1、2、3、4分,标准分=[各项得分之和×1.25]。

2.2.6 生活质量评定 治疗前后比较2组患者SAQ量表[14]各维度积分变化,该量表有19个条目共5个维度,包括躯体活动受限程度(PL)、心绞痛发作情况(AF)、心绞痛稳定状态(AS)、治疗满意程度(TS)、疾病认知程度(DP),每个项目按程度分别计1、2、3、4、5、6分,标准积分=(实际得分-维度最低分)/(维度最高分-维度最低分)×100%。

2.2.7 血脂及血清IL-6水平检测 治疗前后于清晨采集患者空腹外周静脉血5 mL,4 ℃静置2 h,3 000 r·min-1离心15 min,贝克曼AU480全自动生化分析仪检测血脂TC、TG、LDL-C、HDL-C水平,货号分别为OSR6116、OSR60118、OSR6183、OSR6187,购自贝克曼库尔特实验系统(苏州)有限公司;采用罗氏e411电化学发光仪检测IL-6水平,货号:05109442190,购自罗氏诊断公司。

2.2.8 安全性指标 治疗前后检测患者血常规、尿常规、粪便常规及肝肾功能等安全指标。

2.3 统计学方法

3 结果

3.1 2组患者治疗前后中医证候积分比较

结果见表2。

表2 2组患者治疗前后中医证候积分比较[M(P25,P75),n=30]

3.2 2组患者治疗后中医证候疗效比较

结果见表3。

表3 2组患者中医证候疗效比较(n=30)

3.3 2组患者治疗前后心绞痛症状积分比较

结果见表4。

表4 2组患者治疗前后心绞痛症状积分比较[M(P25,P75),n=30]

3.4 2组患者治疗后硝酸甘油停减率比较

结果见表5。

表5 2组患者硝酸甘油停减率比较(n=30)

3.5 2组患者治疗前后平板运动试验比较

结果见表6。

表6 2组患者治疗前后平板运动试验比较

3.6 2组患者治疗前后SAS、SDS评分比较

结果见表7。

表7 2组患者治疗前后SAS、SDS评分比较

3.7 2组患者治疗前后SAQ各维度评分比较

结果见表8。

表8 2组患者治疗前后SAQ各维度评分比较

3.8 2组患者治疗前后血脂及IL-6比较

结果见表9。

表9 2组患者治疗前后血脂及IL-6水平比较

3.9 安全性指标

2组患者治疗后血常规、尿常规、粪便常规、肝肾功能均未见明显异常改变。

4 讨论

近年来冠心病的发病率呈逐年上升趋势,位居我国城乡居民全因死亡率的首位,《中国心血管健康与疾病报告2021》[15]指出60岁以上人群冠心病患病率为27.8‰,预计至2030年,患病人数将增至2 263万,心血管病已成为我国一个重大的公共卫生管理问题。焦虑、抑郁作为冠心病的独立危险因素逐渐受到广大医务工作者的重视,强调双心同治,在治疗冠心病同时改善焦虑抑郁等心理疾病成为重要的治疗手段[16]。

冠心病伴焦虑、抑郁属于中医学“胸痹心痛”“心悸”等范畴,涉及“百合病”“狐惑病”“脏躁”“郁证”等病。中医学认为心主血脉和主神明,为君主之官、五脏六腑之大主。心主血脉表现在心气推动和调节血液循行于脉中,周流全身,发挥滋润和营养作用。心主神明,统帅人体生命活动和精神意识,心神不安则焦虑、抑郁叠生,故心体和心神,“双心”生理相依,病理互损。“双心疾病”的中医病机复杂,主要涉及气滞、血瘀、痰凝等,辨证分型多以复合型为主,包括气滞血瘀证、气滞痰郁证、气郁化火证、痰瘀互结证、痰瘀互结兼气郁证、痰瘀互结兼气虚证、痰热扰心证等[17]。治疗上强调“病郁同治”法,在治疗冠心病同时,注重情志调节,“双心”同病同治,体现了中医“治重神气,形神合一”的思想[18]。

柴胡桂枝汤源自《伤寒论·辨太阳病脉证并治》,由小柴胡汤合桂枝汤各用半量而成,小柴胡汤是合剂之祖,有和表里,利枢机,畅三焦之功。桂枝汤为群方之首,有调和营卫,解肌透邪之功。加味柴胡桂枝汤由柴胡、桂枝、黄芩、法半夏、炙黄芪、党参、丹参、川芎、三七、酸枣仁、香附、炙甘草、大枣、生姜组成,方中柴胡、桂枝、黄芩、法半夏和解枢机,通调三焦,共为君药;炙黄芪、党参补益心气,丹参、川芎、三七活血化瘀通络止痛,体现冠心病以补为主,以通为用治则,共为臣药;酸枣仁养心宁心安神,香附疏肝解郁,与君药合用增强和解之功,共为佐药;炙甘草合桂枝温通心阳,调和诸药,生姜、大枣顾护脾胃,共为使药,全方共奏解肝郁,祛瘀浊,通心阳,安神魂,双心同治之功。本研究结果显示加味柴胡桂枝汤能降低气滞血瘀型冠心病稳定性心绞痛伴焦虑/抑郁患者中医证候积分,改善患者胸闷痛、胸胁胀痛、抑郁情绪、心悸、善太息、失眠、咽干口苦等症状,中医证候显效率显著优于对照组。心绞痛症状积分结果显示常规基础冠心病二级预防治疗联合加味柴胡桂枝汤能显著降低心绞痛发作频率、持续时间、疼痛程度及硝酸甘油用量积分,且硝酸甘油停减率明显高于对照组。心电图平板运动试验结果显示,基础治疗联合加味柴胡桂枝汤能延长患者ST段压低1 mm出现时间、心绞痛出现时间及缩短ST段恢复运动前时间,效果优于对照组。进一步评估治疗前后2组患者西雅图心绞痛量表(SAQ)评分,治疗后两组患者PL、AF、AS、TS、DP积分均升高,且加味柴胡桂枝汤在改善PL、TS方面优于对照组。焦虑自评量表(SAS)、抑郁自评量表(SDS)是评价患者焦虑、抑郁情况的重要指标,治疗后2组患者SAS、SDS评分均降低,焦虑、抑郁症状均得到改善,且加味柴胡桂枝汤在降低SAS、SDS评分,改善焦虑、抑郁症状疗效方面优于对照组。

目前冠心病伴焦虑、抑郁发病机制尚不明确,部分研究认为可能与炎症反应、血管内皮损伤、神经-体液-内分泌紊乱、血小板活化等相关[19]。有研究认为抑郁症是一种慢性炎症性疾病,抑郁症患者中血清促炎症因子表达水平增加,而抗抑郁药可抑制炎症因子表达发挥治疗作用[20-21];抑郁状态能促进血小板活化、聚集,成为“双心疾病”的共同病理改变之一[22]。脂质代谢紊乱是冠心病的重要危险因素,以循环中血脂水平升高,大量的脂质尤其是LDL-C沉积血管壁,导致加重冠脉血管炎症损伤、氧化应激,诱发动脉硬化斑块的形成[23]。近年来,有学者认为血脂在慢性应激诱导的抑郁样行为中发挥一定作用,与正常健康人比较抑郁症患者血脂TC、TG、LDL-C水平升高,HDL-C水平降低[24-25]。本研究结果显示基础常规治疗联合加味柴胡桂枝汤可降低患者TC、TG、LDL-C及血清IL-6水平,且对TC、LDL-C及血清IL-6改善作用优于对照组。

综上,加味柴胡桂枝汤能明显改善气滞血瘀型冠心病稳定性心绞痛伴焦虑/抑郁患者中医证候、心绞痛症状,降低硝酸甘油使用率及改善平板运动试验,同时改善焦虑、抑郁状态,提高生存质量,其机制可能与降低血脂及IL-6相关,且临床安全性良好。同时本研究存在研究周期短、样本量不足,缺乏多中心、大样本对照研究,结果可能存在一定偏倚风险,后续我们将扩大样本量、开展多中心随机对照研究,完善动物实验进一步挖掘加味柴胡桂枝汤治疗气滞血瘀型冠心病稳定性心绞痛伴焦虑/抑郁的疗效及机制,为其临床应用提供理论依据。