PET脑成像用于诊断帕金森病研究进展

卢 洁

(1.首都医科大学宣武医院放射与核医学科,北京 100053;2.磁共振成像脑信息学北京市重点实验室,北京 100053)

帕金森病(Parkinson's disease, PD)是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病,预计2030年全球PD患者将达1 000万,我国约占其半[1-4];其常见临床表现包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直及姿势平衡障碍等。PD患者出现运动功能症状前常已存在自主神经功能紊乱、睡眠障碍、嗅觉障碍、认知障碍及精神症状等非运动症状,且与不典型帕金森综合征表现存在重叠,故早期诊断PD准确率仅为53%[5-7]。影像学检查是诊断PD的重要手段;PET脑成像可显示活体内显像剂摄取分布情况,PET特异性靶向显像剂能可视化病理改变,已成为诊断脑疾病的重要手段。PD主要病理生理学特征为黑质-纹状体多巴胺能神经元受损,进而导致多巴胺能神经递质减少及路易体形成。目前用于诊断PD的主要PET脑成像显像剂包括反映脑葡萄糖代谢和靶向多巴胺能神经元突触功能的显像剂及最新研发的α-突触核蛋白PET显像剂,均有助于早期诊断PD、鉴别诊断及指导临床治疗和评价预后[8]。本文介绍PET脑成像用于诊断PD研究进展。

1 18F-FDG PET脑成像

18F-FDG PET是目前最常用的脑成像方法,可反映脑内葡萄糖代谢情况。特发性快速眼动睡眠行为障碍(rapid eye movement sleep behavior disorder, RBD)为PD前驱期, 90%可于5～20年内进展, 其中43%可发展为PD、25%为路易体痴呆(dementia with Lewy body, DLB)、5%为多系统萎缩(multiple system atrophy, MSA)[9]。RBD典型18F-FDG PET表现包括双侧额叶内侧、海马、脑桥、丘脑、缘上回、颞下回及小脑后部等脑区代谢增高,双侧颞上回、枕叶等脑区代谢减低;PD典型18F-FDG PET表现则包括苍白球、壳核、丘脑、脑桥、小脑及感觉运动区代谢增高而运动前皮质、顶枕叶皮质代谢减低,反映皮质-纹状体-苍白球-丘脑-皮质环路葡萄糖代谢变化。RBD与PD代谢模式区域相关(r=0.634),二者在丘脑、感觉运动皮质和枕部等多个脑区的表现存在不同程度重叠[10-13]。

PD与不典型帕金森综合征[如MSA、进行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy, PSP)、皮质基底节变性(cortical basal gangliadegeneration, CBD)及DLB]18F-FDG PET表现存在差异。MSA表现多为壳核和小脑区域代谢减低;PSP以中脑及双侧丘脑、双侧尾状核、双侧前额叶内侧代谢减低为特点;CBD表现为单侧或双侧基底节区和大脑皮层不对称代谢减低;DLB则为双侧顶叶和枕叶代谢减低而壳核和小脑代谢增高[14]。既往研究[15]分析1 275例PD和863例非典型帕金森综合征的18F-FDG PET图像,采用三维深度卷积神经网络提取深度代谢成像指数,发现其诊断PD、MSA及PSP的敏感度和特异度分别为98.1%和90.0%、88.5%和99.2%及84.5%和97.8%,准确率分别为0.986、0.997和0.982。

2 多巴胺能神经元PET脑成像

现有多巴胺能神经元显像剂的主要作用靶点分为突触前膜和突触后膜,前者包括靶向多巴胺转运体(dopamine transporter, DAT)和囊泡单胺转运蛋白-2(vesicular monoamine transporter type 2, VMAT2)的显像剂,后者如多巴胺受体(dopamine receptor, DR)[16]。

2.1 DAT PET脑成像 DAT为多巴胺能神经末梢突触前膜单胺类特异性转运蛋白。常用DAT正电子显像剂主要包括18F和11C 标记的可卡因衍生物18F-氮-(3-氟丙基)-2β-甲酯基-3β-(4'-碘苯基)去甲基托烷[N-(3-fluoropropyl)-2β-carbomethoxy-3β-(4'-iodophenyl)nortropane, FP-CIT]、11C-甲基-2-β-甲基酯-3-β-(4-F-苯基)托烷[labeled 2-β-carbomethoxy-3-β-(4fluorophenyl)tropane, CFT]及11C-CIT,尤以18F-FP-CIT PET临床应用较多。不同DAT显像剂的药物动力学性质、靶向亲和性及选择性不同,但均能提供多巴胺能神经元突触前膜的功能信息,并于出现运动症状前敏感检出PD患者纹状体区多巴胺能神经元变性。RINNE等[17]针对27例PD(其中9例为早期PD)的18F-CFT PET脑成像研究结果显示,PD患者双侧尾状核、壳核前部及壳核后部摄取DAT分别降低51%、28%及18%,早期PD患者双侧壳核DAT摄取降低34%,尾状核、壳核前部及壳核后部DAT摄取分别降低76%、43%及21%,为早期诊断PD提供了客观依据。一项针对41例PD患者的18F-[(E)-N-(3-iodoprop-2-enyl)-2β-carbofluoroethoxy-3β-(4'-methyl-phenyl)nortropane, FE-PE2I]PET脑成像研究[18]发现,PD患者双侧尾状核、壳核、腹侧纹状体、感觉运动纹状体和黑质摄取DAT降低;且壳核和感觉运动纹状体摄取降低程度与病程呈负相关(r=-0.42、-0.51),尾状核、壳核、感觉运动纹状体和黑质摄取降低程度与临床分期(Hoehn-Yahr分期)呈负相关(r=-0.54～-0.40),感觉运动纹状体的摄取降低程度与临床综合评分量表(统一帕金森病评定量表Ⅲ)呈负相关(r=-0.47);提示摄取DAT程度可作为反映PD症状严重程度的影像学标志物。DELVA等[19]对974例不典型帕金森综合征患者(PD、MSA和PSP)和43名健康对照者行11C-CFT PET脑成像,并以3D深度卷积神经网络方法获得壳核和尾状核的DAT影像组学特征,其诊断PD、MSA及PSP的准确率分别为95.3%、94.8%和90%,提示该法有助于鉴别诊断PD。

2.2 VMAT2 PET脑成像 VMAT2可将单胺自细胞质溶胶泵入突触囊泡,此类显像剂受药物调节性变化影响较小。纹状体区域VMAT2多存在于多巴胺能神经元末端,可由此评估纹状体突触前膜囊泡蛋白功能;目前常用显像剂包括11C标记的二氢丁苯那嗪(dihydrotetrabenazine, DTBZ)及其衍生物18F-FP-DTBZ[16]。有学者[20]分析34例PD患者和31名健康对照者的18F-FP-DTBZ PET图像,发现以3.43为壳核后部/枕叶标准摄取值比值的截断值,其诊断PD的准确率为97.3%、敏感度为97.1%、特异度为100%、阳性预测值为100%、阴性预测值为96.9%,提示18F-FP-DTBZ对于PD具有较好诊断价值。HSIAO等[21]对22例轻度、20例中度及11例重度PD患者和17名健康对照者行18F-DTBZ PET检查,结果显示双侧尾状核、壳核和黑质摄取在轻度PD患者分别降低21.50%、58.20%和21.10%,在中度PD分别降低60.75%、79.49%和39.87%,在重度PD则分别降低63.94%、83.20%和44.00%。以上结果提示,PD患者18F-DTBZ摄取降低程度可反映PD严重程度并用于监测疾病进展。

2.3 DR PET脑成像 DR为突触后膜的G蛋白耦联受体。纹状体突触后神经元可受突触前膜损伤影响而发生功能改变;利用多巴胺D2受体靶向显像剂可评估其改变。目前常用DR显像剂为亲和性较低的11C-Raclopride和亲和性较高的18F-Fallypride;前者多用于评价与内源性多巴胺的竞争情况、反映释放至突触间隙的多巴胺数量,后者则用于观察纹状体外其他脑区D2受体分布和功能[22]。MARTINS等[23]对27例PD、19例帕金森综合征(MSA 8例、CBD 6例和DLB 5例)患者及15名健康对照者行动态11C-Raclopride PET脑成像,发现根据双侧壳核前后部、尾状核前后部、伏隔核、苍白球、海马、杏仁核及丘脑受体摄取分布体积比(脑区/小脑皮层比值)诊断PD的准确率为96.5%、敏感度为100%、特异度为86.7%,诊断帕金森综合征的准确率为92.1%、敏感度为84.2%、特异度为93.3%,而鉴别PD与帕金森综合征的准确率为82.4%、敏感度为100%、特异度为57.9%。

3 α-突触核蛋白PET脑成像

α-突触核蛋白为表达于中枢神经系统突触前膜及核周的可溶性蛋白质,与PD发病和相关功能障碍密切相关,同时也是路易体和路易神经突触的主要成分,故被确定为PD相关基因产物。PD患者脑内α-Syn聚集物密度低于阿尔茨海默病患者脑内Aβ和Tau聚集物密度,使得研发α-Syn特异性PET显像剂更具挑战性。显像剂苯并噻唑-乙烯基-苯酚衍生物18F-F0502B具有高度亲和力,可高选择性地结合α-Syn原纤维,并实现对PD、MSA和DLB患者脑切片中聚集α-Syn处的选择性染色,而对阿尔茨海默病患者及健康人脑切片中的淀粉样蛋白纤维聚集处则无染色作用。另有学者[24]向恒河猴纹状体中注射α-Syn PFF及AAV-α-Syn A53T,由此建立两种非人灵长类PD模型并对其进行18F-F0502B PET扫描,结果显示随时间推移,纹状体聚集α-Syn程度增高,提示18F-F0502B PET有望成为早期诊断PD的重要手段。

4 小结

随着新型显像剂的研发和推广,PET脑成像进一步提升了临床诊断及鉴别诊断PD水平,应用前景广阔。PD发病机制和临床症状均甚为复杂,未来应开展多中心、大样本、纵向PET脑成像随访观察,联合一体化PET/MR多模态影像学[25]标志物研究,为临床早期诊断PD、鉴别诊断及评估疗效等提供更多帮助。