成纤维细胞激活蛋白抑制剂用于PET/CT诊断肿瘤研究进展

武宣辰,穆东亮,张建华

(1.北京大学第一医院麻醉科,2.核医学科,北京 100034)

PET/CT灵敏度高、特异性强且定位准确,已在明确肿瘤诊断、分期及复发等方面发挥重要作用。近年来,以肿瘤间质细胞作为靶标的显像技术受到越来越多关注。肿瘤相关成纤维细胞(cancer associated fibroblasts, CAF)不仅数量最多,且特异性存在于多种肿瘤组织中,高表达成纤维激活蛋白(fibroblast activation protein, FAP),促进肿瘤发生、发展[1],使得靶向FAP抑制剂(FAP inhibitor, FAPI)成为当前研究热点。本文就FAPI用于PET/CT诊断肿瘤研究进展进行综述。

1 CAF、FAP及FAPI概念

1.1 CAF 肿瘤组织由肿瘤细胞与基底膜细胞、毛细血管细胞、免疫细胞及CAF等肿瘤间质细胞共同构成,恶性肿瘤细胞之间的相互作用及异常信号转导决定其细胞的恶性表型,并参与肿瘤演变与进展。CAF通过产生多种生长因子、趋化因子及细胞因子、重塑细胞外基质、调控血管形成等多种途径协同促进恶性肿瘤侵袭和转移[2]。相比肿瘤细胞,CAF遗传学特征更加稳定,且大量存在于胃癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌等以纤维增生反应为特征的肿瘤中[3],可作为诊断及免疫治疗肿瘤的可靠靶标。

1.2 FAP FAP为Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶,属于脯氨酰寡肽酶家族[3],在激活的CAF中呈高度特异性表达,具有抑制T细胞免疫功能、促进肿瘤侵袭和转移的作用。既往研究[4]表明,FAP在胚胎期正常组织的间充质细胞中呈高表达,出生后逐渐被抑制,在大多数成人的正常组织或良性肿瘤中表达极低甚至检测不出,故FAP表达水平对于明确诊断恶性肿瘤、判断其分期及有无复发等具有重要作用。值得注意的是,在成人组织修复、纤维化反应、炎症及伤口愈合期间,FAP也可呈高表达状态[1]。

1.3 FAPI FAPI能特异性地与FAP结合,并选择性表达于FAP阳性组织。FAPI可分为大分子抑制剂和小分子抑制剂。大分子FAPI与FAP亲和力高,但分子质量相对较大,如抗体,以之制备的显像剂影响体内代谢,故可能降低显像质量;小分子FAPI如FAPI-04、FAPI-46及SP-13786(UAMC-1110)等特异性强、亲和力高、半衰期短、显示病灶清晰,为极具应用前景的肿瘤显像剂[5]。

2 FAPI用于PET/CT肿瘤显像

2.1 机制 放射性核素标记的FAP靶向分子探针由载体分子、双功能螯合剂及放射性核素组成。FAPI通过与双功能螯合剂耦联形成的DOTA.SA.FAPI、DATA.SA.FAPI及AAZTA.SA.FAPI等前体[6]易与诊断性或放射性核素相结合,如68Ga、44Sc、177Lu、18F及125I。目前已有多种基于FAPI的靶向分子探针应用于临床,如68Ga-FAPI-04、177Lu-FAPI-02、68Ga-FAPI-02及125I-FAPI-01等[7-8]。LINDNER等[7]报道,68Ga-FAPI-04特异性、亲和力及显像对比度均优于其他放射性药物,肿瘤组织对其高摄取且在瘤内滞留时间较长,利于更好地显示肿瘤。

2.268Ga-FAPI与18F-FDG诊断肿瘤18F-FDG是目前临床最常用的PET/CT显像剂,其原理为肿瘤组织摄取葡萄糖水平高于正常组织,故当机体组织或器官处于葡萄糖高摄取状态或肿瘤组织本身葡萄糖摄取水平较低时,其诊断肿瘤存在一定局限性。FAPI PET/CT不受葡萄糖代谢影响,适用于脑、肝脏、口咽、胃肠道、鼻咽及脊柱等高代谢器官或组织显像[9-10],对于葡萄糖摄取相对较低的结缔组织增生性肿瘤如乳腺癌、结肠癌及胰腺癌也具有较好诊断效能[11-12]。

68Ga-FAPI用于诊断肿瘤远处转移更具优势。PANG等[12]发现FAPI对胃肠道肿瘤转移至淋巴结、骨或内脏的检出率分别为78.57%(22/28)及88.57%(31/35),而FDG分别为53.57%(15/28)及57.14%(20/35)。WANG等[13]分别以68Ga-FAPI及18F-FDG对血糖控制不佳的肺癌患者行PET/CT显像,发现前者可检出更多骨转移灶,且最大标准摄取值(maximum standard uptake value, SUVmax)明显高于后者,2种显像中病灶的SUVmax分别为6.2～55.2及2.5～6.1。一项对比研究[14]结果显示,恶性肿瘤淋巴结转移及血行转移病灶摄取68Ga-FAPI-2286均高于18F-FDG,尤以骨、肝脏及腹膜转移为著。68Ga-FAPI对于评估食管癌及卵巢癌复发也具有一定潜力,其最大肿瘤靶本底比值(maximum target to background ratio, TBRmax)显著高于18F-FDG[15-16]。

单纯以影像学方法鉴别恶性肿瘤与炎症、感染及IgG4相关疾病甚为困难。目前关于FAPI PET/CT诊断非恶性疾病的研究较少,有学者[17]提出,炎症、感染及IgG4相关疾病常见弥漫性或局灶性摄取FAPI,SUVmax范围可与恶性病变存在重叠。部分炎症性疾病摄取FAPI及FDG表现可能存在差异。SHOU等[10]分别以18F-FDG和68Ga-FAPI对IgG4相关疾病进行PET/CT显像,部分局灶性病灶18F-FDG呈恶性表现,而68Ga-FAPI显像显示其摄取均匀增加。GONG等[18]针对梅毒性树胶肿行PET/CT显像时,发现68Ga-FAPI显像的诊断特异性和准确率均优于18F-FDG显像。

此外,18F-FDG PET/CT显像一般需1 h以上,而68Ga-FAPI仅需10 min并能维持约3 h[19],且检查前患者无需禁食,有助于提高检查效率、减少患者不适感。

3 FAPI用于PET/CT诊断肿瘤

3.1 乳腺癌 浸润性乳腺癌大量表达FAP,故以68Ga-FAPI-46为示踪剂行PET/CT检查灵敏度较高,对乳腺癌分期、分级极具指导价值[20]。虽然目前尚未发现乳腺癌组织学类型可影响其摄取68Ga-FAPI,但ZHENG等[21]认为68Ga-FAPI 所测SUVmax与乳腺癌细胞分化程度密切相关,低分化乳腺癌SUVmax较高。68Ga-FAPI评估乳腺癌淋巴结转移准确性较高,其判断有无淋巴结转移的准确率为91.2%及85.7%[22]。

3.2 结直肠癌 结直肠癌间质细胞含大量CAF,且高度表达FAP。LIN等[22]发现68Ga-FAPI-04诊断结直肠黏液腺癌和印戒细胞癌的效能较高,原发病灶的平均SUVmax为11.4±4.9,肝脏及腹膜转移灶的TBR分别为5.2和3.7,有助于临床进行肿瘤分期、分级及制定治疗方案。结直肠腺癌及黏液腺癌转移淋巴结中同样存在大量肿瘤间质细胞,提示FAPI PET/CT用于检测结直肠癌淋巴结转移灶具有一定应用前景[23]。

3.3 胶质母细胞瘤 RÖHRICH等[24]报道,2021年WHO中枢神经系统肿瘤分级为3～4级的脑胶质瘤摄取68Ga-FAPI-02及68Ga-FAPI-04升高,而2级肿瘤摄取较低,提示恶性程度更高的胶质瘤或呈FAP高表达。BUSEK等[25]分析56例胶质瘤的病理特征,发现间质型胶质母细胞瘤FAP表达最为明显,亦印证了上述观点。胶质母细胞瘤微环境中含多种表达FAP的细胞,包括部分神经胶质瘤细胞、转化细胞及间质细胞,后者多位于活化的CD105内皮细胞附近,其数量与胶质母细胞瘤血管化程度呈正相关,表明FAP可用于评估肿瘤进展程度[25-26]。此外,有学者[17]提出颅内静脉窦血栓亦可呈FAPI高摄取,应注意加以鉴别。

3.4 肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC) HCC组织内的成纤维细胞、星状细胞、间充质干细胞、上皮及内皮细胞等均含CAF。SHI等[27]对比68Ga-FAPI PET/CT、18F-FDG PET/CT与传统影像学技术,认为68Ga-FAPI对于检测HCC、判断分期及复发等方面均具有一定优势。68Ga-FAPI-04 PET/CT诊断对直径≤2 cm的HCC的灵敏度较高,原因可能与较小的原发性HCC内含更多肿瘤间质有关,为早期诊断HCC提供了新的思路[28-29]。目前已有学者[30]将2个FAPI-46单体合成二聚体DOTA-2P,HCC对其摄取更高,使原发性HCC或转移灶与非瘤组织的对比更为明显,可在一定程度上提高检测灵敏度,有待进一步验证。

3.5 胃癌 HU等[31]发现胃癌组织FAP表达水平约为其周围组织的5倍以上,且FAP高表达为影响预后的独立危险因素,原因可能在于肿瘤摄取FAPI程度与其浸润深度呈正相关。一项回顾性研究[32]分析45例胃癌,发现68Ga-FAPI PET/CT诊断原发性胃癌、评估N分期及预测复发的准确性分别为100%(45/45)、47.06%(8/17)及100%(11/11);对于原发性胃癌淋巴结转移,其灵敏度虽然有限,但仍有较好的诊断效能。

4 小结与展望

作为一种极具应用前景的广谱PET/CT显像剂,FAPI已越来越多地用于诊断肿瘤、评估分期、判断恶性肿瘤有无复发等方面,并取得了一定效果,但在广泛用于临床前仍需进一步深入观察。未来研发FAPI显像剂应注重提高对于肿瘤转移灶的诊断效能,提高其用于不同部位及不同病理分型肿瘤的效能。