罗沙司他对维持性血液透析患者贫血及FGF-23的影响

赵雯雯,王妍菲,王梦慈,张继强

0 引言

慢性肾脏疾病(Chronic kidney disease,CKD)危及人类健康[1],慢性肾脏病-骨矿物质代谢紊乱(Chronic kidney disease-mineral and bone disorder,CKD-MBD)和肾性贫血为CKD的两大常见并发症,两者均能增加CKD致死率[2-3],需要尽早发现和干预。低氧诱导因子-1α(HIF-1α)是调节骨稳态的重要因子[4]。罗沙司他作为一种低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶(Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase,HIF-PH)抑制剂(HIF-PHI),治疗肾性贫血临床疗效确切,但其对骨代谢的作用研究尚不多见。本研究在观察罗沙司他、重组人促红细胞生成素(Recombinant human erythropoietin,rhEPO)治疗肾性贫血效果的同时,进一步观察其对维持性血液透析(Maintenance hemodialysis,MHD)患者骨代谢因子成纤维细胞生长因子23(FGF-23)的影响,为罗沙司他临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本文为前瞻性临床研究,选取2021年10月1日至2022年4月1日于蚌埠医学院第一附属医院血液透析中心治疗的42例MHD肾性贫血患者,采用成组设计的方法分为ROX组(22例)和rhEPO组(20例)。ROX组患者口服罗沙司他胶囊,rhEPO组患者皮下注射rhEPO。所有患者在入组前1周均停止铁剂补充。

纳入标准:①既往于我院血液透析中心规律行血液透析时间不低于3个月,每周透析3次,每次透析4 h,透析中血流量≥220 ml/min,尿素清除率指数(Kt/v)>1.2,且血管通路为动静脉内瘘;②按既往规律使用rhEPO不低于3个月,初始应用罗沙司他患者近4周内未使用过rhEPO;③血红蛋白(Hb)浓度:成年非妊娠女性Hb<110 g/L,成年男性Hb<120 g/L;④患者自愿参与本临床研究;⑤年龄≥18岁。

排除标准:①不配合完成相关检查者;②有恶性肿瘤病史者;③存在急性出血或慢性失血者;④血液病患者;⑤对本次研究中涉及的相关药物存在用药禁忌者。

本研究已获得蚌埠医学院第一附属医院医学伦理委员会审核批准(伦理编号:伦科批字[2021]第216号),所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 ROX组使用罗沙司他胶囊[珐博进(中国)医药技术开发有限公司生产。国药准字H20180023,规格:20 mg/粒;国药准字H20180024,规格:50 mg/粒],每周3次,按照体重给药:100 mg/次(45～60 kg),120 mg/次(≥60 kg),在透析治疗前后的任意时段服用均可。rhEPO组采用rhEPO治疗(北京四环生物制药有限公司生产,国药准字S20083023,规格:5 000 IU/0.5 ml/瓶),每周3次,根据体重皮下给药:100～150 U/(kg·次),所有患者每4周检测1次Hb,在第12周时检测铁代谢指标、骨代谢指标,在治疗过程中非必要均不予以改变剂量。

两组患者在入组时,根据铁缺乏情况口服琥珀酸亚铁片(四川奥邦药业有限公司,国药准字H20083003,生产批号:2019061075,规格:0.1 g/片)补铁,100 mg,3次/d,饭后服用。

1.3 观察指标

1.3.1 贫血指标 治疗前以及治疗4周、8周、12周后,采集空腹时静脉血3 ml,采用血细胞分析仪测定Hb;治疗12周时,同时测定红细胞计数(RBC)、血细胞比容(Hct)。

1.3.2 骨矿物质代谢、铁代谢相关指标 治疗前、治疗第12周时,采集空腹时静脉血3 ml。采用全自动生化分析仪测定钙(Ca)、磷(P)、血清铁蛋白(Serum ferritin,Fer)、TSAT指标;采用免疫化学荧光法检测血清全段甲状旁腺激素(iPTH);采用酶联免疫吸附法,按照试剂盒说明书执行实验后得出血清铁调素(Hepcidin,Hepc)、FGF-23的OD值,代入标准品与OD值之间的回归曲线方程,计算浓度。

2 结果

2.1 临床资料 共纳入42例患者,rhEPO组20例,男11例,女9例;年龄39～76岁,平均(57.85±11.85)岁;透析时长16～132个月,中位数75(51,102)个月;体重指数16.02～27.68 kg/m2,平均(22.01±0.94) kg/m2;原发疾病:慢性肾小球肾病8例,高血压性肾病6例,糖尿病肾病6例。ROX组22例,男10例,女12例;年龄32～75岁,平均(56.18±11.47)岁;透析时长18～140个月,中位数55(30,79)个月;体重指数19.23～29.03 kg/m2,平均(21.93±1.09) kg/m2;原发疾病:慢性肾小球肾病9例,高血压性肾病7例,糖尿病肾病6例。两组患者性别比例、平均年龄、透析时长、体重指数、原发疾病类型等一般临床资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般临床资料比较

2.2 贫血指标 治疗前,两组患者Hb、RBC、Hct水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12周后,两组Hb、RBC、Hct水平均升高(P<0.05);ROX组Hb、RBC、Hct水平高于rhEPO组(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后两组患者贫血指标比较

治疗4、8、12周后,ROX组Hb水平均较治疗前升高(P<0.05)。治疗4周后,rhEPO组Hb水平与治疗前比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗8、12周后,rhEPO组Hb水平均较治疗前升高(P<0.05)。治疗4周后,两组患者Hb水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗8、12周后,ROX组Hb水平高于rhEPO组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后血红蛋白(Hb)水平比较(g/L)

2.3 骨代谢指标 治疗前,两组患者Ca、P、iPTH、FGF-23比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12周后,rhEPO组Ca、P、iPTH、FGF-23以及ROX组Ca、P、iPTH水平与治疗前比较,差异无统计学意义(P>0.05),ROX组FGF-23降低(P<0.05);两组Ca、P、iPTH比较,差异无统计学意义(P>0.05),ROX组FGF-23低于rhEPO组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后骨代谢指标比较

2.4 铁代谢指标 治疗前,两组患者Fer、Hepc、TSAT水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗12周后,rhEPO组Fer、Hepc、TSAT与治疗前比较,差异无统计学意义(P>0.05);ROX组Fer、Hepc降低(P<0.05),TSAT升高(P<0.05);ROX组Hepc低于rhEPO组(P<0.05),TAST高于rhEPO组(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者治疗前后的铁代谢状况比较

3 讨论

肾性贫血是痴呆、心血管事件和入院事件等不良事件发生率增加的有力预测因素[5]。内源性促红细胞生成素(EPO)生成不足、铁代谢紊乱是造成肾性贫血的主要原因[6]。rhEPO属于第一代短效促红细胞生成刺激剂(Erythropoiesis-stimulating agents,ESA),是临床上纠正肾性贫血的首选药物。传统补充rhEPO与铁剂治疗肾性贫血的手段可升高大部分患者的Hb水平,但仍有部分患者因rhEPO反应低下或抵抗,导致治疗效果不理想,进而增加贫血患者死亡风险[7]。本研究中,罗沙司他、rhEPO治疗4周后,两组Hb差异无统计学意义,治疗8、12周后,罗沙司他治疗组Hb高于rhEPO组,表明罗沙司他与rhEPO在改善肾性贫血方面均有一定效果,且罗沙司他不劣于rhEPO。罗沙司他通过抑制脯氨酰羟化酶的产生,稳定和诱导低氧诱导因子(Hypoxia inducible factor,HIF)转录反应,进而促进内源性 rhEPO 生成,提高红细胞生成速度;下调铁调素水平,进而增加铁生物利用度,改善贫血[8-11]。本研究与Chen等[12]研究结果一致。

铁是血红蛋白生成的原料,血液中稳定、持续的铁供应是血红蛋白生成的基本条件。铁调素是调节铁稳态的重要因子,在CKD患者中铁调素处于较高的水平[13]。升高的铁调素可以降低十二指肠对铁的吸收,抑制铁的释放,大量铁因无法用于合成红细胞而导致贫血。研究显示,与促红细胞生成素刺激剂相比,罗沙司他可提高慢性肾脏病透析患者血红蛋白水平,下调铁蛋白和铁调素水平[14-15]。本研究中,rhEPO组3例患者在入组时口服琥珀酸亚铁片,而罗沙司他组患者在未使用铁剂治疗的情况下,Hepc水平显著降低、TAST提高、Fer降低,表明罗沙司他可改善铁代谢,但rhEPO对改善铁代谢无明显作用。

CKD-MBD为CKD常见的并发症[16],通常会导致骨骼生长缺陷和骨钙化,尤其是血管钙化[17-18]。其常伴有矿物质和骨代谢的系统性功能障碍[19],表现为血清钙、血清磷、血清全段甲状旁腺激素及FGF-23等指标的异常和骨转换、骨钙化、骨体积的异常。CKD-MBD会加快心血管疾病进展,而心血管相关疾病是造成CKD患者死亡的重要原因[18,20]。Ca、P、iPTH是常用的骨矿物质代谢指标,临床常通过测定血清中Ca和P水平来评估矿物质和骨代谢状态。FGF-23由骨细胞以及成骨细胞产生和分泌,并通过骨-肾-甲状旁腺轴对骨矿物质代谢进行调控[21-22]。相关研究显示,成骨细胞和骨细胞中HIF-1α蛋白水平升高,可促进FGF-23基因转录[23]。CKD患者FGF-23升高早于肌酐、P、PTH升高,可作为CKD的生物标志物[24],测定FGF-23有助于评估 CKD-MBD[25]。

HIF-α参与骨发育过程中的基因和通路,如促红细胞生成素基因、骨代谢相关基因,在贫血、调节骨代谢、促进骨形成方面起重要作用[26-28]。Daryadel等[29]研究显示,HIF-PHI可以通过上调rhEPO蛋白表达直接诱导啮齿类动物FGF-23表达,升高FGF-23水平。然而Noonan等[30]研究表明,作为HIF-PHI,罗沙司他通过改善CKD模型中的铁利用,可显著降低FGF-23水平。本研究中,罗沙司他可显著降低FGF-23水平,而rhEPO对FGF-23无明显作用,考虑与罗沙司他可改善铁代谢有关。

本研究中未观察到罗沙司他、rhEPO引起Ca、P、iPTH变化,与史亚男等[31]研究结果一致。

综上所述,罗沙司他、rhEPO对改善维持性血液透析患者肾性贫血均有一定效果;罗沙司他改善肾性贫血效果不劣于rhEPO;罗沙司他可显著降低骨代谢相关指标FGF-23水平,改善铁代谢。然而本研究中,由于纳入患者例数较少,观察持续时间较短等不足,对上述具体疗效和各指标之间的相互联系有待深入研究。