基于风险预测模型指导2型糖尿病患者药物治疗管理模式构建及评价研究

朱必敏,赵 平,张 露,游必波,皮桃英,彭 杨*

0 引言

流行病学调查显示,我国18岁及以上人群糖尿病的患病率为11.2%[1],其中2型糖尿病(T2DM)占比高达90%以上[2]。T2DM共患疾病多,患者往往同时服用多种药物,有50%以上T2DM患者存在药物相关问题(Drug-related problems,DRPs)[3],包括适应证不适宜、药物相互作用、重复用药等,这些DRPs已经或可能干扰预期的治疗效果,增加不必要的住院率、致死率以及医疗支出[4-5]。T2DM患者用药安全问题逐渐突出,亟需一种前瞻性、系统性的风险管理方法规范用药,从而改善患者的药物治疗效果,促进临床合理用药,目前,国内关于T2DM患者用药风险预测模型的研究较少,而药学服务形式多样,尚未形成药物治疗管理(MTM)标准化模式。本研究拟通过构建T2DM患者发生DRPs的临床预测模型,预测患者用药风险,并制定分级管理策略,拟为MTM模式提供新的思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性收集2020年10月至2021年12月期间,于重庆市垫江县人民医院内分泌科就诊的596例T2DM患者的临床资料,按照7∶3的比例将其划分为训练集和验证集;另选2022年4-6月于内分泌科就诊的T2DM患者82例,分为干预组和对照组,MTM干预后至少随访1次。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准:①符合中国2型糖尿病防治指南(2020年版)的诊断标准[6];②年龄≥18岁;③语言沟通、交流无障碍。排除标准:①非医嘱出院;②患者失访;③超说明书用药。

1.3 研究方法 由2名经过专业培训的临床药师收集患者的一般情况和临床相关资料,筛选患者发生DRPs的独立预测因子并构建临床预测模型,利用构建的模型进行用药风险等级评价,根据预测概率将其分为低危患者(预测概率<50%)和高危患者(预测概率≥50%),临床药师作为药物治疗管理的主要负责人,对不同患者实施个体化的药物治疗管理,详见表1。

1.4 观察指标 通过收集患者信息(人口学信息、家族史、生活习惯等)、疾病诊断(主诉、既往病史、现病史、营养状况等)、用药信息(目前用药情况、既往用药史、过敏史、接种史)、实验室检查数据等,评估疾病治疗效果、用药依从性和药物治疗相关问题。评估患者经临床药师实施分级管理策略后的用药依从性(Morisky量表进行评估[7])和糖化血红蛋白变化。

1.5 统计学方法 应用SPSS 26.0及R语言(version4.2.1)统计软件进行分析,正态分布的计量资料以均值±标准差表示,数据比较采用t检验。采用Logistic回归进行单因素及多因素分析,将筛选得到的变量构建临床预测模型,并绘制列线图。通过受试者工作特征(Receiver operating characteristic,ROC)曲线下面积(Area under curve,AUC)、校准曲线、临床决策曲线分析(DCA)分别评价模型的区分度、校准度和临床适用性,检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 训练集和验证集观察指标比较 训练集413例患者中,154例(37.3%)发生DRPs,验证集183例患者中,81例(44.3%)发生DRPs,训练集与验证集患者的DRPs发生率比较,差异无统计学意义(P=0.108)。另外,训练集和验证集患者年龄、性别、BMI、病程、并发症、用药数量、用药依从性、低血糖发生率、糖化血红蛋白等指标比较,差异均无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 训练集和验证集观察指标比较[例(%)]

2.2 DRPs的危险因素分析 单因素Logistic分析结果显示,年龄≥65岁、病程≥5年、用药数量多于5种、用药依从性低于6分、未接受MTM与DRPs的发生有关(P<0.1)。以T2DM患者发生DRPs为因变量,将单因素分析筛选得到的指标作为自变量,构建多因素Logistic回归预测模型,结果显示,年龄≥65岁、病程≥5年、用药数量多于5种、用药依从性低于6分、未接受MTM是T2DM患者发生DRPs的独立危险因素(P<0.05),见表3。将筛选的预测因子绘制Nomogram,如图1所示。

图1 T2DM患者发生DRPs风险的预测模型列线图

表3 DRPs的单因素分析和多因素分析结果

2.3 预测模型的验证及评价 根据Logistic回归模型对患者进行DRPs风险预测,并分别绘制训练集和验证集的ROC曲线,如图2A和2B所示。其中,训练集的AUC为0.713(95%CI:0.663～0.764),验证集的AUC为0.728(95%CI:0.656～0.800),表明该模型具有一定的判别能力。分别绘制训练集和验证集的校准曲线,见图2C和2D,通过Hosmer-Lemeshow拟合优度检验得到训练集和验证集的P值分别是0.986和0.772,结果显示,预测模型的拟合度较好。

图2 预测模型的受试者工作特征曲线及校准曲线

绘制训练集和验证集的临床决策曲线,如图3A和3B所示。训练集的DCA曲线显示离开点与融入点之间的概率范围为0.16～0.72,验证集的DCA曲线显示离开点与融入点之间的概率范围为0.15～0.84,在此区间范围内,应用该模型进行风险预测并实施分级管理策略,预测模型表现更好的净获益。

2.4 预测模型的临床应用 82例患者中,56例患者预测概率高于50%,26例患者预测概率低于50%,经临床药师实施分级药物治疗管理后,患者用药依从性评分从入院时(5.34±2.26)分变化为(5.98±1.64)分,差异具有统计学意义(t=3.128,P=0.002)。患者糖化血红蛋白从入院时(9.7±1.6)%降低至(9.1±1.3)%,差异具有统计学意义(t=5.875,P<0.001)。

3 讨论

药物治疗管理作为现代药学服务的重要拓展形式,与患者用药的安全性、有效性和合理性密切相关。DRPs的有效管理在药物-药物相互作用、药物-疾病相互作用、药品不良反应等多方面为临床用药提供帮助[8-9]。因此,对T2DM患者发生DRPs的有效预测有助于提高药物治疗效果。

目前,临床预测模型已广泛应用于各类疾病的风险预测[10-11],包括预测因子的选择、建模的策略、模型性能的评价等环节,利用多因素模型估算患有某病的概率或者将来某结局发生的概率。预测结果以列线图展示,界面简单、直观、易于理解,并且具有较高的准确性和临床适用性[12],可指导临床医生制定更好的决策。

临床研究显示,DRPs的发生率为45.05%[13],本研究训练集和验证集的DRPs发生率分别是44.3%和37.3%,与既往研究结果基本一致。临床研究显示,患者的年龄、用药数量、用药依从性、并发症数量等均与T2DM发生DRPs相关[14-15]。此外,有研究发现,多重用药显著增加老年慢病患者的潜在不适当用药[16-17]。本研究发现,患者年龄≥65岁、病程≥5年、用药数量多于5种、用药依从性低于6分、未接受MTM是T2DM患者发生DRPs的独立危险因素。根据这些独立影响因子构建列线图预测模型并验证了模型的区分度、校准度和临床适用性,其中训练集的AUC为0.713,内部验证集的AUC为0.728,表明该预测模型具有较好的预测能力。同时,训练集和验证集的校准曲线均显示出预测概率与实际值的良好一致性。临床决策曲线也提示,在阈值概率16%～72%范围内时,预测模型的净获益率高,提示具有较好的临床适用性。因此,对于T2DM患者,识别DRPs发生的危险因素,可显著降低T2DM发生DRPs的风险。

药物治疗管理与患者用药安全性和有效性密切相关,有效的管理可显著提升药物治疗效果,最终降低患者发生DRPs的风险[18]。研究显示,临床药师通过加入多学科诊疗团队,共同制定个体化药物治疗方案,结合循证医学证据,为癌痛患者提供全程药学监护,最终提升药物治疗的效果和安全性[19]。郭梦园等[20]探索了药物重整为核心的药物治疗管理模式在门诊患者的临床应用,结果显示,该模式可提升患者满意度。谢欠等[21]通过对老年慢性病患者进行药物治疗管理,发现干预组患者的用药数量和药品费用均有明显降低,用药合理性得以提高。本研究提示,接受MTM的T2DM患者相比未接受MTM的患者,其DRPs的发生风险降低,差异具有统计学意义。上述结果表明,MTM是T2DM发生DRPs的独立预测因子,对于发生DRPs风险较高的患者,应尽早给予药物治疗管理,保障患者药物治疗效果最大化。

本研究存在一定的不足之处:①研究只纳入本单位的T2DM患者作为研究对象并进行内部验证,存在一定的选择偏倚;②本研究立足T2DM患者发生DRPs的危险因素分析,其远期预后影响需要进一步证实;③本研究纳入的风险因素主要基于既往的临床研究,未进一步结合专家咨询的结果。

综上所述,本研究构建了包含患者年龄、糖尿病病程、用药数量、用药依从性和MTM等5个预测因子的风险预测模型,其区分度、校准度和临床适用性均显示该模型有一定的预测能力,能有效预测存在用药安全风险的患者,并指导临床制定相关的分级管理策略,具有一定的参考价值。