单次剂量环磷酰胺静脉冲击与静脉丙种球蛋白冲击治疗儿童重型腹型过敏性紫癜疗效比较

胡雅兰 王婷 付强

长江大学附属荆州医院儿科（湖北荆州 434020）

过敏性紫癜又称为IgA 血管炎，是儿童时期最常见的血管炎性疾病之一，临床表现为皮疹、腹痛、关节痛及血尿和（或）蛋白尿等，其中部分腹部受累患儿，影像学可见明显肠壁水肿，内镜下胃肠黏膜充血、糜烂或出血等，病情重，症状难控制，或者病情反复、迁延不愈，需要较高剂量糖皮质激素维持疗效，导致严重蛋白质-热能营养不良、肠套叠、肠穿孔甚至肠坏死，或发生明显激素不良反应等，需要尽快控制疾病活动，避免不良临床结局。目前多采用激素联合静脉丙种球蛋白（IVIG）冲击治疗［1］，但仍有部分患儿病情控制不满意。文献报道血液灌流（HP）可获较好疗效［2］，但治疗成本及要求较高，尚不能普及。环磷酰胺（CTX）多推荐用于儿童紫癜性肾炎肾脏病理明显增殖者或临床表现为大量蛋白尿者诱导缓解治疗［3］。目前，关于CTX 用于治疗重型腹型过敏性紫癜的报道不多，且结论不一。近5 年来，本单位应用单次剂量CTX 静脉冲击治疗儿童重型腹型过敏性紫癜，现对其疗效及安全性进行总结分析，并与IVIG 治疗比较。

1 资料与方法

1.1 研究对象选择2017年1月1日至2022年6月1 日在长江大学附属荆州医院儿科住院的256 例腹型过敏性紫癜患儿为研究对象，纳入标准：根据《诸福棠实用儿科学（8 版）》关于过敏性紫癜的诊断标准［4］，同时具备弥漫性腹痛。排除标准：（1）合并其他基础疾病如免疫缺陷症或免疫功能低下；（2）患病前2 周内因疾病需要使用过糖皮质激素或IVIG 如急、慢性荨麻疹、哮喘及川崎病等；（3）患病既往有中度以上贫血或严重蛋白质-热能营养不良者未愈者；（4）年龄＞ 14 岁。

1.1.1 分组将256 例腹型过敏性紫癜患儿（以下简称“腹型紫癜”）按疼痛数字评价量表（NRS-11）［5］、临床特征进行分组：（1）普通型组：共157 例，其中男82 例，女75 例；年龄2 ～ 12 岁，平均（7.15 ±2.74）岁。（2）重型组：共99例，其中男51例，女48例；年龄3 ～ 11 岁，平均（7.55 ± 3.17）岁。根据选用IVIG 与CTX 不同，将重型组又分为IVIG 组：53 例，其中男27 例，女26 例；年龄3 ～ 11 岁，平均（8.07 ±2.33）岁；CTX 组：共46 例，其中男24 例，女22 例；年龄3 ～ 10 岁，平均（7.41 ± 3.05）岁。选取同期入院体检的健康儿童50 例为对照组，男28 例，女22 例；年龄2 ～ 14 岁，平均（7.42 ± 2.53）岁。本研究经本院伦理学委员会审批（批准号：20160016）。CTX 为超说明书用药，已在医院药学部备案，所有患儿家属均签署知情同意书。4组年龄、性别比较，差异均无统计学意义（F= 1.091，P= 0.331；χ2= 0.515，P= 0.943）。

1.1.2 普通型、重型组分组标准（1）普通型：NRS-11 评分≤ 6 分，经一般治疗和（或）甲泼尼龙≤ 4 mg/（kg·d），1 周内腹痛、血便缓解；（2）重型组：NRS-11 评分≥ 7 分，影像学显示肠壁明显水肿，经一般治疗和静脉应用甲泼尼龙≥ 4 mg/（kg·d）1 周，腹痛及出血不缓解或症状一定程度缓解，但甲泼尼龙撤减困难。

1.2 研究方法

1.2.1 腹型紫癜治疗方法卧床休息，积极寻找和去除病因。活动性消化道出血时暂禁食，逐渐过渡到氨基酸奶粉、半流质及软食等。对于一般治疗不能缓解腹痛、黑便者，给予糖皮质激素治疗：甲泼尼龙2 ～ 4 mg/（kg·d） 加入5%葡萄糖注射液100 mL 静脉滴注，病情好转后逐渐减量停用，改为泼尼松片口服。甲泼尼龙≥ 4 mg/（kg·d）不能控制症状或撤减困难，加用IVIG 静脉冲击治疗，2 g/kg，1 d用完，或1 g/kg，连用2 d，或加用CTX 冲击治疗，8 ～ 12 mg/（kg·d）加入5%葡萄糖注射液250 mL 静脉滴注，输注完毕充分水化治疗，连用2 d。

1.2.2 观察指标（1）比较各组性别、年龄及实验室指标 如白细胞总数（WBC）、中性粒细胞（NE）、血红蛋白（HGB）、血小板计数（PLT）、红细胞体积分布宽度（RDW）、白蛋白（ALB）、肌酐（Cr）、胱抑素C（CystatinC）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、补体C3、C4、C 反应蛋白（CRP）等。（2）比较IVIG 组与CTX 组腹痛缓解时间、血便消失时间、禁食时间、静脉甲泼尼龙应用时间、甲泼尼龙累计用量、平均住院日、腹痛及皮疹复发情况、蛋白尿和（或）血尿等，并观察药物安全性。

1.3 统计学方法采用SPSS 11.0 软件进行统计学处理。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验。计数资料用例数（百分率）［n（%）］表示，行χ2检验。以P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组年龄、性别及相关实验室指标的变化对照组与普通型组比较，各实验室指标均差异无统计学意义（P＞ 0.05）。3 组腹型紫癜患儿发病年龄及性别差异无统计学意义（P＞ 0.05）。与普通型组比较，IVIG 组及CTX 组WBC、NE 及CRP 均明显升高（P＜ 0.05）；HGB、ALB 及IgG 均明显降低（P＜ 0.05）；3 组间RDW、PLT、Cr、CystatinC、IgA 及补体C3、C4 差异无统计学意义（P＞ 0.05）。CTX组与IVIG 组患儿比较，各实验室指标均差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表1。

表1 各组年龄、性别及相关实验室指标的变化情况比较Tab.1 Comparison of changes in age， sex and related laboratory indicators in each group ±s

表1 各组年龄、性别及相关实验室指标的变化情况比较Tab.1 Comparison of changes in age， sex and related laboratory indicators in each group ±s

注：与普通型组比较，*P ＜ 0.05

项目年龄（岁）男性［例（%）］WBC（× 109/L）NE（× 109/L）HGB（g/L）RDW（%）PLT（× 109/L）CRP（mg/L）ALB（g/L）Cr（μmol/L）CystatinC（mg/L）IgG（g/L）IgA（g/L）C3（g/L）C4（g/L）P值0.331 0.943 0.000 0.000 0.000 0.576 0.411 0.000 0.001 0.395 0.691 0.000 0.631 0.781 0.707对照组（n = 50）7.42 ± 2.53 28（56.0）7.90 ± 2.43 4.71 ± 1.93 125.82 ± 9.95 12.68 ± 0.86 316.92 ± 84.69 5.16 ± 5.99 40.52 ± 5.19 36.70 ± 7.16 0.70 ± 0.15 10.67 ± 3.58 2.17 ± 0.80 1.25 ± 0.25 0.38 ± 0.18普通型组（n = 157）7.15 ± 2.74 82（52.2）8.29 ± 3.17 5.12 ± 2.09 125.31 ± 12.88 12.91 ± 1.55 314.20 ± 91.77 5.86 ± 4.33 40.91 ± 4.03 35.25 ± 9.76 0.71 ± 0.32 10.91 ± 3.05 2.77 ± 0.81 1.41 ± 0.35 0.30 ± 0.12 IVIG组（n = 53）8.07 ± 2.33 27（50.9）13.41 ± 4.55*7.66 ± 3.91*118.01 ± 13.03*12.41 ± 2.31 338.61 ± 87.45 8.75 ± 8.01*39.55 ± 4.17*38.33 ± 8.81 0.69 ± 0.15 9.09 ± 3.25*2.66 ± 1.09 1.39 ± 0.31 0.35 ± 0.13 CTX组（n = 46）7.41 ± 3.05 24（52.1）15.06 ± 5.67*9.76 ± 3.08*108.21 ± 17.27*13.76 ± 1.25 306.07 ± 76.88 13.94 ± 11.23*36.01 ± 6.34*37.11 ± 11.98 0.76 ± 0.19 7.66 ± 2.16*2.31 ± 0.77 1.33 ± 0.20 0.39 ± 0.17 F/χ2值1.091 0.515 45.009 27.338 15.123 0.727 0.899 13.969 5.076 1.087 0.598 6.833 0.595 0.313 0.356

2.2 IVIG 组及CTX 组相关临床指标的变化与IVIG 组比较，CTX 冲击治疗后，症状明显减轻，1 周内甲泼尼龙逐渐减停，改为泼尼松片口服。腹痛缓解时间、血便消失时间、禁食时间、静脉甲泼尼龙使用时间及平均住院日明显缩短（P＜ 0.05）；甲泼尼龙累计用量、腹痛及皮疹复发明显减少（P＜ 0.05）；血尿和（或）蛋白尿例数比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表2。CTX 组未发生出血性膀胱炎、白细胞减少、严重胃肠道反应及感染等不良反应。

表2 IVIG 组及CTX 组相关临床指标的变化情况比较Tab.2 Comparison of changes in clinical indicators between IVIG group and CTX group ±s

表2 IVIG 组及CTX 组相关临床指标的变化情况比较Tab.2 Comparison of changes in clinical indicators between IVIG group and CTX group ±s

项目腹痛缓解时间（d）血便消失时间（d）禁食时间（d）静脉甲泼尼龙使用时间（d）静脉甲泼尼龙累计用量（mg）平均住院日（d）腹痛复发［例（%）］血尿和（或）蛋白尿［例（%）］皮疹复发［例（%）］IVIG组（n = 53）14.67 ± 2.95 14.67 ± 3.88 12.51 ± 3.60 15.87 ± 2.91 531.65 ± 167.11 23.69 ± 4.15 24（45.4）15（27.7）20（37.2）CTX组（n = 46）9.90 ± 4.55 10.61 ± 4.11 9.01 ± 4.13 10.05 ± 4.95 427.32 ± 176.01 17.01 ± 4.35 9（20.5）14（31.8）6（13.3）t/χ2值5.177 3.399 2.933 3.175 2.498 2.876 4.554 0.121 4.775 P值0.000 0.001 0.004 0.003 0.015 0.005 0.037 0.728 0.025

3 讨论

与紫癜性肾炎不同，严重腹部受累是过敏性紫癜急性期治疗中最为棘手的环节。患儿肠壁明显水肿、黏膜糜烂出血，起病急、进展快，常依赖较高剂量糖皮质激素，不能进食，病情迁延不愈，易发生肠套叠、肠段坏死或穿孔，是过敏性紫癜的严重并发症之一。

本研究显示，重型腹型紫癜患儿外周血WBC、NE 及CRP 均明显升高。当机体存在感染、组织损伤或应激时，外周血NE 可明显升高［6］。重型腹型紫癜患儿均无明显寒战、高热及乏力等全身感染中毒症状，提示组织损伤或应激是造成骨髓动员大量NE 释放入血的可能原因。有研究［7］报道，过敏性紫癜患儿急性期应激反应激素水平明显升高，包括肾素、肾上腺素及血管紧张素等。这些激素水平升高可导致外周血NE 明显升高，可能是重型腹型紫癜患儿在非感染的情况下WBC 异常升高的机制之一。NE 聚集于肠黏膜，使肠壁组织损伤更甚，导致出血量大、腹痛剧烈。另一方面，有研究［8］认为，NE 活化通过IgA 与表面表达的Fca 受体Ⅰ的结合，导致全身血管炎症和组织损伤，所以NE 升高可能导致肠壁组织损伤更重，病情更不易控制。同时，肝脏大量合成急性时相反应蛋白CRP，使机体处于炎症状态，可能是一种代偿机制。CRP 可激活补体和加强吞噬细胞的吞噬而起调理作用［9］，清除入侵机体的病原微生物和损伤，坏死，凋亡的组织细胞，对肠黏膜糜烂、溃疡后感染起到一定预防作用，同时对判断病情严重程度有帮助。

重型腹型紫癜患儿HGB 明显降低，一方面与便血有关，另一方面与患儿不能进食，铁剂丢失，导致造血原料不足有关。贫血的严重程度是评价肠壁损伤的直接指标之一。蛋白质-热能营养不良，除可造成红细胞生成原料不足引起贫血外，同时也导致肝脏合成ALB 减少。机体处于高炎症状态，发生毛细血管渗漏，血浆ALB 转移至组织间隙，进一步导致血ALB 降低，所以血清ALB 水平也是反映机体炎症状态的一个指标［10］。少部分患者起病时即有大量蛋白尿，这部分患者血ALB 降低与肾小球滤过有关。

血小板激活与聚集、血小板活化因子释放参与到血管损伤病理过程中，胶原暴露，内源源凝血途径启动，微血栓形成等。有报道［11］发现，血小板活化因子参与了紫癜性肾炎的发病。与普通型比较，重型腹型紫癜患儿PLT 并无差异，提示急性期NE 明显升高，较PLT 更能预警肠道显著损伤。有研究［12］表明，胃肠道症状明显是肾损害的好发因素之一，虽然本研究并未发现普通型与重型腹型紫癜组血Cr 与Cystatin C 有差异，但对于重型腹型紫癜患儿更应该积极治疗，防止或治疗肾损害，避免终末期肾脏病发生。本研究未发现普通型与重型之间IgA 存在差异，虽然过敏性紫癜病理改变为IgA 广泛沉积，但血IgA 并未降低，且部分研究认为IgA 水平有轻度升高［13］，其机制不明，可能与B 细胞加速分化为浆细胞，代偿产生IgA 有关。与系统性红斑狼疮不同，过敏性紫癜患儿血清补体C3、C4与健康儿童无差异，各组腹型紫癜患儿之间也无不同，表示补体系统可能并未参与到过敏性紫癜血管炎的发病当中。

此外，本研究还发现，对于重型腹型紫癜患儿，为了控制腹痛与便血，往往需要应用较大剂量甲泼尼龙，部分患者日均剂量常常超过8 mg/（kg·d），且撤减困难，并需要较长时间禁食。长时间应用激素会带来不可避免的治疗旁系作用，使治疗过程变得更加复杂，需要尽快助减激素，并有效控制症状。目前应用IVIG 冲击治疗重型腹型紫癜较为广泛［14］，部分患者得到较好疗效。IVIG 具有封闭抗体，中和毒素，调节免疫，安全可靠等优点，但价格较昂贵，应用之前需行输血前检查，并要注意少部分可导致较严重过敏或增加循环血量导致心功能不全等。应用IVIG 后仍有相当一部分患儿病情控制不满意。与IVIG 组比较，CTX 冲击治疗后，症状明显减轻，1 周内甲泼尼龙逐渐减停，改为泼尼松片口服。腹痛缓解时间、血便消失时间、禁食时间、静脉甲泼尼龙使用时间及平均住院日明显缩短；甲泼尼龙累计用量、腹痛及皮疹复发明显减少。这一系列数据表明，单次剂量CTX 冲击治疗可有效助减激素，并迅速控制症状。虽然血尿和（或）蛋白尿例数未见明显减少，但较显著的紫癜性肾炎蛋白尿的恢复通常需要3 个月，血尿的恢复时间更长［15］。关于CTX 用于腹型紫癜的报道不多。何逾祥等［17］报道，86 例重型腹型紫癜患儿应用大剂量甲泼尼龙及IVIG 冲击治疗后仍无好转者，加用CTX 治疗，取得较好疗效，与本研究结果较一致，不同的是，本研究较详细记录了患儿的临床实验室指标，了解机体的炎症状态，并将IVIG组与CTX 组分开观察，更有利于比较两者的优缺点，在初始治疗选择用药时更能提供参考依据。

CTX 常用于肿瘤化疗、增殖明显的紫癜性肾炎、狼疮性肾炎等的治疗。同时，CTX 也是一种免疫抑制剂，可与DNA 发生交联，抑制DNA 合成，也可干扰RNA 的功能，属于细胞周期非特异性药物［18］。有研究报道，CTX 制备免疫低下动物模型，首先使天然免疫细胞受损，然后减少CD4+辅助T淋巴细胞数量［19］，CD4+辅助T 淋巴细胞减少，可导致B 淋巴细胞转化为具有分泌免疫球蛋白功能的浆细胞数量减少，包括IgA 减少沉积在毛细血管、小动脉及小静脉，使过敏性紫癜血管炎得到扼制。而IVIG 主要发挥中和超抗原及自身抗体作用，虽然也可抑制前炎症因子产生并调节一部分T 淋巴细胞功能［20］，但并不能抑制免疫复合物的产生，对于严重的自身免疫性疾病疗效有限。CTX 组未发生出血性膀胱炎、白细胞减少、严重胃肠道反应及感染等明显不良反应。CTX 还有一项较重要的不良反应为生殖细胞损害，不建议用于青春发育期儿童，但有研究认为只有当CTX 累计用量达到一定剂量时才可能有性腺的损伤［21］，单次剂量CTX是安全的。

本研究存在一定局限性：（1）尚缺乏大样本研究， 需要扩大样本量进行验证；（2）未对各组儿童进行大样本量前瞻性研究。

综上所述，当腹型紫癜患儿处于高炎症状态及低IgG 水平，较高剂量糖皮质激素撤减困难时，尽早使用单次剂量CTX 静脉治疗，可较快控制疾病活动，减少糖皮质糖素用量，降低并发症发生率，且无明显不良反应，其疗效优于IVIG。

【Author contributions】FU Qiang and HU Yalan designed the study and wrote the article. WANG Ting collected research data and analyzed the original results. FU Qiang revised and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.