基于目络-神经血管单元相关性探讨从络论治糖尿病黄斑水肿

接传红，李媛媛

糖尿病黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）是糖尿病患者常见的眼部并发症，也是糖尿病患者视力丧失的主要原因，其发病机制尚未完全阐明[1-2]。研究[3-5]发现，DME不仅是微血管疾病，也是神经退行性疾病，视网膜神经血管单元（neurovascular unit，NVU）是视网膜中神经元、神经胶质细胞、血管细胞功能耦合而成的复合体，其功能障碍在DME的发生、发展中发挥着重要作用。DME的治疗方法多样，包括抗血管内皮生长因子、糖皮质激素、激光以及手术，但尚缺乏更为统一、规范、有效的疗法[6]。视网膜NVU通过细胞间连接、信号传导、营养代谢活动等调节血流、维持血-视网膜屏障以保证视网膜代谢需求和发挥正常功能，与传统中医络脉渗灌气血濡养脏腑组织、沟通联络脏腑组织官窍、溢奇邪、感应传导信息、调节功能活动等作用具有较强的相关性。近年来，中医药在DME的治疗中发挥了独特优势，在一定程度上能延缓疾病发展、辅助消退黄斑水肿、降低黄斑水肿复发率、提高视觉质量[7-9]。故本文拟基于目络-NVU相关性，探讨从络论治DME，以期从中医角度为DME的病机认识以及治疗提供新思路。

1 NVU与DME

视网膜NVU是由神经元（视网膜神经节细胞、无长突细胞、水平细胞）、神经胶质细胞（星形胶质细胞、Müller细胞、小胶质细胞等）、视网膜血管内皮细胞、周细胞以及细胞外基质等功能耦合而成的复合体[10]。神经元在视网膜中的作用是接收光信号并将其转化为神经信号，并将这些神经信号传递到大脑中进行处理和解释从而形成视觉[11]。视网膜血管为视网膜提供氧气和营养物质，并将二氧化碳以及代谢产物带离视网膜，通过动态调节血流量满足视网膜的代谢需求[12]。神经胶质细胞支持和保护神经元，与神经元广泛连接，参与代谢、维持视网膜微环境稳态[13]。以上各类细胞功能耦合共同构成视网膜NVU，紧密连接形成血-视网膜内屏障，维持视网膜稳态以及正常功能[14]。DME可发生在糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）的中后时期，是糖尿病患者视力严重下降的主要原因。DR阶段Müller细胞活化，反应性持续性增生，谷氨酸清除障碍，堆积到一定浓度，导致谷氨酸兴奋性毒性，对神经造成不可逆的损伤[15]。DME早期Müller细胞引流水液功能障碍，液体积聚在细胞内，形成细胞肿胀的早期组织病理改变[16]。长期高血糖导致视网膜血管自动调节丧失，内层视网膜缺氧，小动、静脉扩张，毛细血管静水压升高，造成视网膜组织水肿[17]。视网膜NVU细胞耦合功能失调，引起炎症、氧化应激，胶质细胞分泌多种生长因子、炎症因子，继而造成闭锁小带蛋白1（zonula occludens-1，ZO-1）和闭锁蛋白（occludin）紧密连接蛋白破坏、基底膜增厚、周细胞丢失、内皮细胞损害等一系列病变，血-视网膜屏障随之出现破坏，血管通透性增加，血管渗漏，中央视网膜硬性渗出物沉积而形成DME典型的特征性病理表现[18]。糖尿病患者长期处于高血糖状态下，视网膜NVU结构受损，功能发生异常改变，Müller细胞反应性增生、功能障碍，损伤神经元；Müller细胞水通道蛋白调控异常，导致水调节障碍引发细胞肿胀、视网膜内液体排出减少；缺氧条件下，Müller细胞、小胶质细胞等发生氧化应激，介导促炎因子以及生长因子增加，导致神经元凋亡以及血管损伤，加重视网膜NVU的损伤、血-视网膜屏障破坏，血管损伤血浆溶质渗漏积聚在视网膜层间，引发视网膜以及黄斑水肿[16,18-20]。

综上，视网膜NVU异常引起的神经血管功能及结构的损伤共同参与了DME的形成，视网膜NVU的进行性破坏可能为DME发生发展的关键。

2 从络论治DME的机理分析

络脉是经络系统的主要组成部分，其细密繁多、错综网络遍布全身，与经脉共同起到运输渗灌气血于全身、沟通联络脏腑形体官窍、感应传导信息、调节功能活动等作用。《黄帝内经·灵枢·脉度》[21]载：“经脉为里，支而横者为络，络之别者为孙”。《黄帝内经·灵枢·邪气脏腑病形》[21]曰：“十二经脉，三百六十五络，其血气皆上于面而走空窍，其精阳气上走于目而为睛。”络脉从经脉支横别出布散于脏腑官窍，其中聚于目者为目络。《临证指南医案》[22]载：“阴络即脏腑隶下之络”。张景岳[23]曰：“以络脉为言，则又有大络、孙络，在内、在外之别，深而在内者，是为阴络……浅而在外者，是为阳络。”络脉包括大络、孙络、浮络，从经脉分出后，逐层细分网络全身，行于体表为阳络，布于脏腑组织是阴络。目络是布散于眼目的络脉系统。视衣是眼目位于深层的组织，属于目络在里之阴络，有别于白睛在表之阳络。因本文主要论述布散于视衣之阴络，为免论述之繁杂，故暂将布于视衣之阴络统称为目络，暂不作阴阳之分。

视网膜NVU无论从结构还是功能上皆与目络密切相关，故视网膜NVU病变可从目络病变来认识，DME可从络论治。因此认为，目络是DME的病位，络病是其核心病机，络气郁滞、络血瘀滞、络脉绌急、痰瘀互结、毒损目络、络虚不荣是其主要病机。

2.1 视网膜NVU与目络相关

视网膜NVU与目络有很强的相关性，主要体现在结构、生理功能以及病理改变上。首先在结构方面，目络遍布整个眼目，在视衣逐级细分为大络、横络、丝络、系络、缠络、孙络等，其相互缠绕网络布散于视衣。视网膜中央动脉是供应视网膜内层的主要血管，其穿过软脑膜进入视神经中央，在此处视网膜中央静脉以及神经纤维与之伴行，共同穿过筛板后进入眼球，在视神经乳头表层，分成上、下两支，行走一段距离后又各分成鼻侧支和颞侧支，向视网膜周边走行，继而分为供应视网膜鼻上、鼻下、颞上和颞下象限的小分支。其中颞侧动脉分支又分为黄斑上、下小动脉，视网膜静脉与同名动脉伴行，在黄斑区形成毛细血管网，贯穿视网膜内层。视神经与视网膜中央动静脉、毛细血管等有伴行有吻合。视神经从分支到末梢亦形成神经网络，神经、血管周围又存在支撑和供养的神经胶质细胞，神经、血管以及神经胶质细胞等复杂的多细胞单元网络全身，其中位于视网膜的形成了视网膜NVU。因此，两者在结构上是相似的，络脉系统以及视网膜NVU各组分两者都是逐级细分的，孙络之间有缠绊形成循环回路，毛细血管有血管绊与神经元以及神经胶质细胞形成神经血管网络。

在生理功能上，络脉作为经络系统的主要组成部分，主要具有渗灌气、血、津液濡养全身、沟通脏腑形体官窍、感应传导信息、调节功能活动、溢奇邪排出代谢产物等生理功能，主要通过营卫气化来实现，目络则基于上述生理功能以维持视衣内环境稳态，保证视衣发挥其正常功能活动。病理情况下，目络功能障碍则濡养代谢等功能失职，视衣内环境稳态失衡，继而引起目络的器质性损伤。视网膜要完成光电转化发挥正常的视物功能，需要视网膜NVU神经血管耦合调节神经血流，完成一系列的化学、光电反应，以保证视网膜神经元能量供应、代谢需求以及信息交流，视网膜NVU功能障碍则血-视网膜屏障破坏，视网膜内环境稳态失衡，继而引起视网膜损伤以及一系列病理改变。以上视网膜NVU的生理功能、病理改变与目络的生理病理具有一致性，故视网膜NVU病变可归于目络异常，可以从络论治。

2.2 目络是DME的病位，络病是DME的核心病机

根据临床表现，糖尿病可归属于中医“脾瘅”“消渴”“消瘅”等病范畴。外感六淫邪气、先天禀赋不足、饮食情志失常，皆可致消渴。消渴病早期以实证热证为标，病位主要涉及肺、脾、胃、心、肝、肾。热证日久，耗气伤阴，逐渐发展至消渴病中期以气阴两虚证为主。病久则阴损及阳，以致阴阳两虚，进入消渴病后期阶段。消渴病与多个脏腑病变密切相关，同时涉及气血、阴阳、虚实、寒热之变化。《黄帝内经·灵枢·大惑论》[21]言：“五脏六腑之精气，皆上注于目而为之精。”《黄帝内经·素问·五脏生成》[24]载：“诸脉者，皆属于目。”脏腑之精气通过经络系统灌注于目窍，故脏腑诸病皆可殃及目窍。消渴病至中后期，病程长、病情重，病变渐由脏腑、经脉传入在内之阴络，上于目络而病DME，目络是DME根本病位所在。

络脉从经脉支横别出、逐层细分、网络全身，承载着经脉行气血的功能。络脉渗灌气、血、津液，具有津血互渗、满溢渗灌、双向流动的功能，既可布散津血于脏腑组织官窍，又可向络脉内灌注血气，营卫气化是其核心动力。络病是DME病机核心，络气郁滞、络血瘀滞、络脉绌急、痰瘀互结、毒损目络、络虚不荣是其主要病机变化。

2.2.1 络气郁滞 络气郁滞发生在络病早期。络脉能正常发挥其功能依赖于络气纵向推动血液在络脉中循行，营卫气化横向促进津血互渗联系络脉与脏腑组织。消渴日久，病变由经入络，络气首当其冲发挥其抗御外邪、保卫机体的作用，不敌则络气病，发为络气郁滞。现代学者吴以岭[25]认为络气郁滞涵盖了神经-内分泌-免疫系统的失调。越来越多的研究[14,26]表明，反应性胶质细胞增生以及神经元凋亡的神经退行性变是DR早期病理改变，发生在DR典型的微血管损害（微血管瘤、出血、渗出等）之前。这与络病络气郁滞为DME早期病变的说法一致。

2.2.2 络脉瘀滞 随着络气郁滞的病情进展，络中血行不畅、津血互渗失常的病理改变逐渐显现。络脉纵向血行不利，横向血不能渗出络外、津液不能内济络血，致使络中代谢产物堆积，络血由清化浊，瘀滞络脉。《金匮要略·水气病脉证并治》[27]载：“血不利则为水”。《血证论》[28]曰：“瘀血化水，亦发水肿，是血病而兼水也。”故络脉瘀滞可发水肿之患，聚集于黄斑周围则为DME。现代研究[29-31]表明，糖尿病患者在未出现临床可见的微血管病变之前，视网膜血管已经发生了自主调节功能减退、血流动力学改变以及白细胞聚集边流的表现。陈可冀等[32]认为血瘀证与血黏度增高、血小板粘附聚集等血流动力学改变有关。临床研究[33]发现，黄斑中心凹周围血管网长时间血流速度减慢会导致黄斑水肿。

2.2.3 络脉绌急 络脉瘀滞，瘀血滞于络脉，津液不能渗入络脉濡润补充络血，络脉失养，致血虚生风，络血失润化燥，致血燥生风。《黄帝内经·素问•至真要大论》[24]曰：“诸暴强直，皆属于风。”内风可引起痉挛、强直不能屈伸等症状表现。内风扰动络脉，导致络脉绌急，络脉绌急又反过来加重络脉瘀滞。取类比象，现代医学里发生的血管痉挛等拘急性表现可归属于络脉绌急范畴。研究[34-36]表明，糖尿病患者在长期高血糖刺激下，活性氧（reactive oxygen species，ROS）增多诱导氧化应激发生，血管紧张素、内皮素活性增强以及一氧化氮（nitric oxide，NO）活性降低诱导内皮细胞功能障碍，以上均可引起视网膜微血管收缩。

2.2.4 痰瘀互结 津血互渗是络脉重要的生理功能，主要依靠营卫气化来完成。DME患者营卫气化失常，津血互渗不能，致气血不行、津液不布。血液滞于络内为瘀血，津液或停于络内或滞于络外，聚而为痰，继而痰瘀互结络脉，日久成癥积之患。《黄帝内经·灵枢·百病始生篇》[21]云：“凝血蕴里而不散，津液涩渗，着而不去，而积皆成矣。”基底膜增厚（细胞外基质增生）、微血栓形成等现代医学的增生聚集性病理性改变为有形之结块的病变，可归属于癥积范畴。现代研究[37]表明，微血管基底膜增厚是糖尿病微血管病变较早的病理改变。从微观辨证的角度看，DR临床出现基底膜增厚，中医可辨为痰瘀互结。

“22日那天早晨6点，我晨练跑步到大架子山，想看看张科长接到信后来没来找‘瓶装’。我看到做记号的那根草棍没动，就判断张科长没来。他这人挺鬼，跟我玩路子……”

2.2.5 毒损目络 随着疾病发展，络气郁滞日久生热化火，阳气变动化而为风，痰瘀裹挟风火之邪化而为毒，损伤目络，出现微血管瘤、出血、渗出等典型眼底征象。毒邪既成，病变由功能性转变为器质性，出现组织结构的破坏。王永炎[38]认为脏腑气血等病变日久，病理产物堆积化而为毒，败坏组织。现代研究[20]也表明，DR患者长时间处于高血糖或者血糖大幅度波动等状态下，引起视网膜缺氧改变，诱导产生氧化应激、炎症等改变，各种炎症因子、血管内皮生长因子以及糖基化终产物长时间积累，最终导致血-视网膜屏障破坏，引起渗出、出血等改变，引发DME。

2.2.6 络虚不荣 络脉是气血流动、津血互渗的场所。络病日久，瘀而蕴毒，阻塞络道，络脉不能发挥其渗灌濡养的作用。气、血、津液作为络脉物质基础，最初是不通而导致相对不足，日久则变为绝对不足，导致络虚。络虚既不能濡养络脉自身又不能濡养周围脏腑组织，是为不荣。络虚不荣使DME患者视网膜组织缺血缺氧愈加严重，继而引起组织病理性增生改变，视网膜新生血管形成。

3 从络论治DME

络脉受盛气、血、津液，以为物质基础，营卫气化以发挥行气血、营阴阳、调节控制、温养护卫、传递信息等功能。同时叶天士于《临证指南医案》[22]通篇，无不提倡“络以通为用”的治络之法。故络脉以气、血、津液为体，以营卫气化、络通为用。治疗当以恢复营卫气化、通络贯穿始终，同时针对络病的主要病机变化而施予相应治法，具体如下。

3.1 益气、行气、复营卫气化以通络

糖尿病患者并发DME，全身辨证由实转虚，以气阴两虚为主。DME前期、早期阶段主要表现为视网膜NVU藕联异常所引起的功能性病变，证属络气郁滞，营卫气化失常亦由此开始。治疗当益气、行气、调和营卫以通络。益气可予四君子汤、补中益气汤等为基础方。黄芪作为补药之长，为临床常用补气药物。现代研究[39]表明，黄芪甲苷可通过阻止细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK1/2）磷酸化和核因子κB（nuclear factor κ-B，NF-κB）的活化，缓解DR小鼠视网膜神经节细胞的功能障碍。故补气药物黄芪对DME的早期神经损伤有一定作用。行气贵以辛温开通之品，考虑到DME患者多伴有阴虚，故用药宜润剂慎燥烈，可予桂枝、防风、羌活、独活辛温行气开通利湿，同时兼顾保护阴液，常配伍当归、芍药、生地黄等滋阴养液而不腻滞之品。复营卫气化当司调和营卫，以桂枝汤为代表方剂，其中桂枝、生姜辛温通卫阳，芍药、大枣甘润养营阴，合之甘草助阳益营。卫气可补之、温之、行之，营阴宜补之、凉之、通之。黄芪桂枝五物汤集益气、调营卫气血于一身，被现代诸学者广泛应用于糖尿病并发症的治疗[40]。

3.2 滋阴、养血、活血化瘀以通络

DME患者由消渴病发展而来，气阴两虚为主要见证，除针对气的治疗，在阴虚和络虚不荣方面当以滋阴、养血、活血化瘀以通络。滋阴可予杞菊地黄汤、麦门冬汤加减；养血以四物汤、当归补血汤为基础方；活血化瘀以桃红四物汤、通窍活血汤、复方丹参饮为多。针对阴津、阴血的治疗要注意补中有通，养血与行气、活血同施。现代研究[41]表明，杞菊地黄汤可通过下调血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、低氧诱导因子（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）、血管生成素-1（angiopoietins，Ang-1）因子水平，对视网膜组织损伤起到一定的保护作用。杨丕坚等[42]研究表明，复方丹参滴丸可以有效降低DR早期炎症反应、改善血管内皮功能。

3.3 息风、化痰、消瘀、解毒以通络

针对络脉绌急、痰瘀互结、毒损目络，当采取息风、化痰、消瘀、解毒通络治法。风为血虚、血燥而生，故当养血润燥祛风，可予当归饮子加减，对于火热毒邪等阳气变动而生之风当清热解毒潜阳息风，可予黄连解毒汤、天麻钩藤饮等加减。化痰以二陈汤、小陷胸汤、贝母瓜蒌散等加减。消瘀当以下瘀血汤、大黄蛰虫丸以及各类虫类药配合使用。同时虫类药又有搜风剔络之功，助息内风，使痉挛得止，缓解缺血缺氧。针对痰瘀，当化之消之，因津血同源，痰瘀同病，痰瘀日久生燥，故在化痰消瘀直接治法之上当配合生津养血化燥之品，如知母、当归等，以防变生干血、顽痰。毒为痰瘀夹杂风火而成，痰瘀风火得治则毒解。

3.4 注意要点

络以通为用，总以辛味药通络为主，同时重视藤类通络药、虫类通络药的使用，藤类如鸡血藤、络石藤、伸筋草等，虫类如全蝎、地龙、土鳖虫、水蛭、蝉蜕、僵蚕等，皆为临床所常用之药。卫气宜温、营血宜凉，气血用药当适其寒温，同时根据证之偏重不同而施相应气血比重，使气血得养、得行。针对虚实、寒热错杂的病机特点，当视正邪盛衰而行补益络体之法，量寒热多寡而予寒温升降之品，交泰丸、诸泻心汤等平调寒热之剂为临床常用。其中络虚不荣，可适当采用血肉有情之品，填补络道，如鹿茸、龟板、肉苁蓉、淫羊藿之类。叶天士[22]言：“余以柔济阳药，通奇经不滞，且血肉有情，栽培身内之精血，但王道无近功，多用自有益。”因DME患者黄斑周围视网膜增厚、水肿，水肿是其病之标，益气、活血、化痰、解毒等是从病机之本论治，针对水肿之标，可合五苓散、猪苓汤等利水之剂帮助水肿消退急治其标，伴阳虚者予温阳利水，如《审视瑶函》[43]治疗视正反邪症（根据临床表现，DME亦可归于此范畴）的补阳汤。

4 小结与展望

DME导致糖尿病患者视力下降已成为全球关注的公共卫生问题，抗VEGF药物是目前DME的一线治疗药物[44]，已被证实可暂时减轻黄斑水肿。但临床中仍存在反复注射和部分DME患者对多次注射治疗应答欠佳、视力难以提高的问题。故对DME进行早期积极干预治疗，对延缓疾病进展、提高视功能、预防低视力具有重要意义。本病早期就出现了视网膜NVU耦联失衡和功能障碍，是疾病发展的关键时期，这和中医络脉濡养脏腑组织、调节功能活动，尤其是目络的结构和功能密切相关。中医药在整体调节、综合治疗方面独具优势，对视网膜NVU的保护作用明显，已成为改善DME神经血管损伤及对其机制研究的热点和切入点。从络论治DME，纵观疾病发展，充分发挥中医药“治未病”优势。在络病之初，尚未发生器质性病变络损之时，为中医药最佳干预时期，迨至络损成顽证痼疾，则实属难复。中医药对DME以及DR早期多靶点干预是未来的研究方向，值得进一步深入研究。