西医治疗葡萄膜炎继发性青光眼的研究进展

陈乃梅，李露，朱振涛

葡萄膜炎（uveitis）是一组累及虹膜、睫状体、玻璃体、脉络膜和视网膜的的炎症性疾病，容易引起多种并发症，青光眼是葡萄膜炎常见并发症之一[1]。青光眼是一类表现为特征性的视盘改变和视野缺损的视神经病变，眼压升高是一个主要的危险因素。通常引起葡萄膜炎患者眼压升高的因素包括闭角型和开角型2种，或两者混合，常见的发病机制有虹膜的前后粘连、小梁网病变、长时间糖皮质激素的应用、前列腺素的分泌增加、睫状体肿胀等。葡萄膜炎继发性青光眼（uveitic glaucoma，UG）是指由各种葡萄膜炎引起的眼压升高，进而导致青光眼性视神经损伤和视野丧失的一组疾病[2]。因此，UG的治疗首先应明确眼压升高的原因，在治疗原发病的同时使用降眼压的药物，如果药物不能控制眼压则需要手术治疗。有研究[1]表明，在整个围手术期内如果能够有效控制葡萄膜炎，患者术后眼压就能得到有效控制，前房炎症的发生率也会降低，同时可在一定程度上避免多次手术并减少术后降眼压药物的使用。本文对UG的药物治疗、手术治疗、激光治疗3个方面进行综述，报道如下。

1 UG的药物治疗

1.1 葡萄膜炎的治疗

UG的药物治疗，即是对葡萄膜炎和青光眼的用药。对于葡萄膜炎，应根据发病类型进行对因治疗，若与全身性疾病相关，如结节病、莱姆病、梅毒、结核病等，应同时治疗全身性疾病。皮质类固醇一直是临床治疗葡萄膜炎的常规用药，若继发青光眼，应根据临床表现，考虑是皮质类固醇用量不足导致的炎症控制不佳，还是用量过多、时间过久致使小梁网病变，及时调整皮质类固醇的使用。研究[3]表明，针对葡萄膜炎，尤其是风湿免疫类疾病并发的葡萄膜炎，为了避免局部或全身使用皮质类固醇产生的严重副作用，无论是成年人还是儿童，都应该尽早使用免疫调节剂。但也应根据患者的具体情况采用个体化的治疗方法，综合考虑皮质类固醇及免疫抑制剂的使用。使用非甾体抗炎类滴眼液可改善眼内炎症，全身非甾体类抗炎药也可在皮质类固醇减量时使用，能在一定程度上避免炎症复发[4]。但是应注意口服非甾体抗炎药有可能刺激胃肠道、形成皮疹、引起肾毒性甚至引起中枢神经系统的改变[5]。睫状肌麻痹剂是治疗葡萄膜炎的重要措施之一，尤其是前葡萄膜炎，其主要作用是麻痹睫状肌，缓解疼痛，减少对动脉的压力，从而降低毛细血管的渗透性，减少渗出、水肿，同时防止虹膜后粘连。还有研究[6]表明，细胞毒性药物、生物制剂可用于葡萄膜炎的治疗，且有一定的临床效果，但需权衡考虑其潜在风险（全身严重感染和恶性肿瘤的发生等）。

1.2 青光眼的治疗

葡萄膜炎患者通常伴有许多并发症，如并发性白内障、带状角膜病变、黄斑水肿以及一些特征性的葡萄膜炎眼底改变，这些并发症也会导致患者视野和眼底组织结构的改变。除了使用视力、眼底变化、视野改变作为UG的疗效评判标准之外，眼压也是UG疗效评判的主要指标之一。因此，UG除了针对原发病葡萄膜炎进行对因治疗外，同时需要联合降眼压药物控制眼压，防止视神经的进一步损伤。临床常用的降眼压药物通常包括β-受体阻滞剂、前列腺素衍生物、碳酸酐酶抑制剂、α-受体激动剂，必要时需要联合全身予高渗性药物。前列腺素衍生物在葡萄膜炎患者中的应用受限，因为其可能破坏血-房水屏障，增加眼内炎症，提高黄斑囊样水肿的发生率[7]，可在炎症控制稳定时使用。每种降眼压药物的使用都需要结合患者的自身情况，考虑药物禁忌谨慎使用，同时应注意避免使用缩瞳药。如果眼压控制不良，则需要手术干预。提高UG患者手术成功率，不仅需要整个围手术期良好的炎症控制，术中辅助性抗代谢药物的使用也必不可少[8]。术后炎症通常较术前更明显，更容易导致滤过通道瘢痕化，致使滤过手术失败。有研究[9]表明，术中使用抗代谢药物，可有效预防术后滤过通道瘢痕化，降低术后眼压，但也会增加不良反应，如滤泡渗漏、持续性低眼压等，临床需谨慎使用。

2 UG的手术治疗

如果药物治疗不能控制眼压，或者患者已经接受了最大限度的药物治疗后，眼压仍较高，并且检查表明仍伴随进行性青光眼性视神经病变时，应进行青光眼手术。无论采取何种手术方式，整个围手术期的炎症控制都须格外重视。伴有虹膜前后粘连的情况，术中还可联合虹膜前后粘连松解术辅助降眼压，并进行术后眼压监测。

2.1 小梁切除术

小梁切除术是目前临床上治疗青光眼的主要手术方式，手术的主要目的是在房水正常生理通道失去作用后，额外建立一条房水引流通道，本质上是巩膜造瘘，为房水提供一条从眼内到结膜下的引流途径，使房水在结膜下被吸收。小梁切除术是难治性青光眼中应用最广泛的手术方法，但其对眼压控制的长期有效性在治疗UG中受到限制。UG行小梁切除术后的长期作用通常因患者年龄小、炎症诱导的纤维化和结膜瘢痕以及巩膜变薄而导致手术失败[10]，也容易在术后早期发生低眼压，尤其是继发于睫状体炎的青光眼，在行小梁切除术后易造成早期低眼压和低眼压相关并发症，如脉络膜脱离、浅前房、前房消失和低眼压黄斑病变等。研究[7]表明，若术中辅助使用5-氟尿嘧啶或丝裂霉素C，手术成功率将较单纯行小梁切除术组明显提高，但是同时也伴随出现低眼压相关并发症的风险[4]。因此，小梁切除术联合5-氟尿嘧啶或丝裂霉素C的使用有待进一步研究。UG小梁切除术后容易因复发性炎症导致手术失败，因此，术后皮质类固醇的使用很有必要。但皮质类固醇的使用也会带来较多的并发症，需要进行密切地随访。

2.2 非穿透性深层巩膜切除术

非穿透性深层巩膜切除术（nonperforating deep sclerectomy，NPDS）由于不需要开放前房以及进入前房操作，能降低术后炎症以及出血风险。有研究[11-12]发现，与小梁切除术相比，NPDS术后炎症较少，术中结合抗代谢药物的使用，可以跟小梁切除术一样达到降低眼压的效果，而且副作用较低，因此，NPDS逐渐受到关注。MERCIECA K等[13]对当前发表的深层巩膜切除术和强化小梁切除术的文献进行比较，并前瞻性地收集了一些NPDS治疗UG的长期数据发现，从中长期来看，NPDS联合丝裂霉素C可能是降低UG患者眼压安全且有效的方法。与小梁切除术联合术中使用丝裂霉素C相比，NPDS术中和术后并发症（低眼压、瘢痕形成、黄斑变性）的总发生率较低，但同时也发现一部分进行NPDS的患者通常需要联合另一种降低眼压的手术来控制眼压，如激光房角穿刺术等。因此，如果想获得更可靠的数据，还需要更大规模的前瞻性随机对照试验。2015年我国首次进行了二氧化碳激光辅助深层巩膜切除术（CO2laser-assisted sclerectomy surgery，CLASS），该术式相较于NPDS切除方式更加精准，安全性更高，且CLASS必要时可以转换为小梁切除术，但目前临床报道其治疗UG的文献较少。

2.3 青光眼引流阀植入术

WISHAL D等[10]发现，青光眼引流阀植入术对UG和单纯青光眼患者的眼压控制效果相似，UG患者在青光眼引流阀植入术后发生黄斑水肿和低眼压的风险稍高，但差异无统计学意义。青光眼引流植入物已被证明对UG患者的眼压控制长期有效[14-15]，这些发现与之前的研究报道一致。最常用的青光眼引流阀分为2种类型，分别是带瓣植入物和无瓣植入物，二者在降眼压的效果上相似。有研究[20]表明，同时放置地塞米松玻璃体内植入剂和青光眼引流装置治疗UG，可有效控制UG患者的眼内炎症和眼压，而且持续的皮质类固醇释放能够在一定程度上减轻青光眼引流装置板周围的炎症，防止形成纤维囊导致青光眼引流阀植入术的失败，这也从另一方面阐明炎症控制的重要性[16]。尽管青光眼引流阀植入术对于UG的治疗有效，但同时也需要注意其并发症，如术后高眼压、炎症加重、低眼压（可能与睫状体炎相关）、引流阀暴露、并发性白内障、角膜内皮失代偿等，因此术后需要密切观察。

2.3 微创青光眼手术

微创青光眼手术（minimally invasive glaucoma surgery，MIGS）的降眼压效果不及小梁切除术，但优势在于操作简单，副作用小，适用于轻度至重度的继发性开角型青光眼，通常可根据其生理机制和作用部位进行分类。临床常见手术方式主要分为以下3种，（1）小梁网旁路术和Schlemm管成形术：小梁网旁路术通过支架装置绕过小梁网，或移除全部或部分小梁网，促进房水流入Schlemm管，从而降低流出阻力和眼压。Schlemm管扩张术是通过特殊的设备或技术增加Schlemm管的直径，从而增加房水引流的术式。尽管2种术式不同，但是功能上是相似的。（2）经结膜下滤过微创手术：与小梁网和葡萄膜巩膜入路相反，结膜下滤过并不是通过增加房水引流通路，其主要通过支架在前房和结膜下空间之间建立一个人工通道，形成医源性滤过泡，从而将房水扩散到周围的结膜下组织，并最终被结膜下毛细血管重新吸收[17]。结膜下滤过的主要优点之一就是其不干预任何生理性流出通道。并且结膜下滤过不依赖于上巩膜静脉压或脉络膜上的压力梯度来实现过滤，其滤过能力主要取决于支架和结膜下空间的流出阻力[18]。常见影响阻力的一个重要因素是结膜瘢痕和纤维化，而炎症又是导致结膜瘢痕化和纤维化的常见原因，这也是滤过手术失败的常见原因，因此需要再次强调葡萄膜炎控制的重要性。不同于传统的滤过手术，前瞻性研究和病例报告[19-20]均强调了结膜下滤过术放置人工支架有可能发生支架移位和闭塞的风险。（3）睫状体光凝术：睫状体是房水产生的部位。自20世纪30年代以来，睫状体光凝术主要被用于难治性青光眼的治疗，以及在经过青光眼手术以及最大耐受药物治疗下仍无法控制眼压的情况，主要是因为睫状体光凝术术后发生剧烈或者慢性炎症、疼痛、低眼压、视力丧失、眼球萎缩等并发症的风险相对较高[21-22]。近年来，由于睫状体光凝术的改良，并发症的发生率降低，安全性也得到了提高，其治疗范围已从终末期青光眼扩大到视力良好的轻度青光眼，甚至在儿童青光眼中也得到了应用。但是睫状体光凝术仍存在术后炎症及低眼压的风险，显著的结膜炎症和瘢痕可能也会影响后续滤过手术的效果，这些并发症也在一定程度上限制了其在UG中的应用。

以上手术方式主要作用于Schlemm管、结膜下间隙和睫状体，每种手术方式都有自身的优势和局限性。有研究[18,23]报道，当与白内障手术相结合的时候，绝大多数患者的眼压都能较前降低，降眼压药物使用的种类及数量均较前减少，并发症发生率也比传统的滤过手术更好。但是临床关于微创手术的评价方法较多，不统一，且研究结论模棱两可。因此，还需要更加精细的随机对照试验来验证。

3 UG的激光治疗

Nd:YAG激光周边虹膜切开术（laser peripheral iridotomy，LPI）临床最为常用，相比于氩LPI，其在葡萄膜炎中引起的炎症更轻，通常用于预防或因瞳孔阻滞因素导致前、后房房水流通障碍的青光眼患者，一但发生瞳孔阻滞，容易造成虹膜膨隆，应尽早行Nd:YAG LPI治疗，连通前后房，以便能够有效地拉开房角，提高引流量，防止因压力差造成周边虹膜前粘连以及小梁网的永久性损害。但在UG患者中，严重者常常伴随虹膜前后粘连，这时候激光的使用就有一定局限性。除控制炎症外，出现以下3种情况时则不适宜行Nd:YAG LPI[24]：（1）当出现虹膜前粘连时，行Nd:YAG LPI存在一定风险，容易造成角膜内皮损伤，加重炎症反应。（2）当虹膜存在新生血管时，容易造成严重的出血，进一步升高眼压。（3）非瞳孔阻滞因素导致的青光眼。

在进行Nd:YAG LPI治疗前，应尽可能地将炎症、眼压控制在良好的情况下，正式进行LPI前15 min，滴入1滴2%毛果芸香碱滴眼液。如果瞳孔缩小不足或虹膜没有充分伸展，那么可以额外使用毛果芸香碱滴眼液，使眼睛处于一个良好的手术状态[24]。大多数眼科医生单独使用Nd:YAG LPI，但对于一些虹膜较厚的眼睛，部分眼科医生会先进行氩离子虹膜光凝，然后再进行Nd:YAG LPI[24]。术后如果炎症控制效果不佳，有可能造成激光孔封闭，因此整个围手术期的炎症控制显得格外重要。尽管Nd:YAG LPI相对安全，但也存在一些风险，如并发角膜失代偿、前房积血[25]、术后高眼压、并发性白内障[26]、晶体脱位[27]、轻度虹膜出血等。

激光小梁成形术（laser trabeculoplasty，LTP）、激光周边虹膜成形术（laser peripheral iridoplasty）能够在一定程度上降低葡萄膜炎继发的开角型青光眼的眼压，并减缓视野损失进展，但关于长期预后，尚待进一步研究。激光玻璃体切开术、玻璃体溶解术通常用于UG术后发生的恶性青光眼的治疗。例如，可进行Nd:YAG LPI联合后囊切开术/玻璃体切开术，以破坏完整的后囊和前玻璃体膜，使前房和玻璃体腔之间建立直接的房水通道。但因UG术后的恶性青光眼发生率较低，临床较少使用[24]。

4 小结

UG的成功治疗需要对疾病、炎症和眼压进行早期准确的诊断和控制，从而降低视神经损害的风险。如果药物已经不能控制，需要结合手术治疗，必须根据患者的年龄、总体健康状况、眼压升高机制、既往眼部疾病史、目前视神经损伤程度以及可能的预后，制定符合患者实际情况的手术策略。过往由于技术限制，不仅对UG的诊治不明确、不及时，不能控制葡萄膜炎，而且由于青光眼手术方式选择的局限性，导致很多UG患者视力预后较差。目前，眼科医疗技术发展迅速，有更先进的诊断工具，可以针对不同病因、类型的葡萄膜炎进行有效的诊治；在控制炎症的同时，还能根据不同发病机制的UG患者选择个性化手术方式，使得UG手术的并发症发生率较前明显下降，视力预后有很大改善。尽管如此，UG仍然是葡萄膜炎致盲的重要原因之一，如何进一步提高UG手术成功率、减少并发症和降低致盲率是未来研究者需要继续探索的热点和难点。