基于数据挖掘探讨补骨脂致肝损伤临床症候和防治

王静宜,吕明月,殷佳,王信,刘慧,傅春升

(1.山东中医药大学药学院,山东 济南 250355;2.山东中医药大学附属医院,山东 济南 250014)

药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健食品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1]。补骨脂为豆科植物补骨脂(PsoraleacorylifoliaL.)的干燥成熟果实,是补虚药下属分类的补阳药,具有温肾助阳、纳气平喘、温脾止泻的功效[2],其以临床配伍和成方制剂的形式在临床上被广泛应用。近年来,关于补骨脂致DILI的事件层出不穷,根据世界卫生组织的一份数据报告显示,DILI已成为第五大致命性肝脏疾病[3]。补骨脂在临床的应用范围广,被认为是常见的具有肝毒性中药。明确补骨脂致肝损伤的致病特点,避免更多不良反应的发生,是中药研究工作的当务之急。因此,本研究对补骨脂所致肝损害患者进行回顾性分析以明确其临床特征及表现,旨在为补骨脂的临床合理用药提供参考。

1 材料与方法

1.1 资料来源通过上海柯林布瑞信息技术有限公司向山东中医药大学附属医院提供的数据搜索平台,收集2016年1月—2021年1月于山东中医药大学附属医院服用补骨脂的住院病例37 419例,筛选住院后诊断为补骨脂所致药物性肝损伤患者的主病历,排除住院时间少于一周,病历信息严重不全,合并其他肝病者病毒、免疫、酒精、遗传代谢、胆管、血管等因素及全身疾病等导致的肝损伤,登记入选病例的性别、就诊年龄、入院日期、出院日期、用药信息、实验室临床检验及生化明细。

1.2 方法DILI分型标准、DILI严重程度分级标准根据《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》[4];预后标准:①好转:临床症状、体征完全消失或明显改善,肝功能指标较前下降,并低于正常上限的2倍以下;②无效:症状体征没有改善,肝功能指标改善不明显或病情加重,其中自动出院视为无效;③死亡:住院期间死亡。

2 结果

根据收集到的病例信息,剔除住院时间低于两周,数据严重不全患者,对入选病例的年龄、性别、用药目的、临床表现及药物治疗和转归情况进行分析如下。

2.1 基本情况37 149例住院病例,共纳入353例住院后诊断为补骨脂所致药物性肝损伤的病例,其中男性191人(54.10%),女性162人(45.89%);最大患者年龄98岁,最小患者年龄5岁,平均年龄63.12岁,中位年龄为66(53.5,77)。住院天数最多为214 d,最少为14 d,平均住院天数为32 d。服用中药盐补骨脂的患者有298人,占比为84.41%;服用中成药的患者共55人,占比为15.58%,其中补肺活血胶囊7人(1.90%),荷丹片16人(4.53%),癃闭舒胶囊13人(3.68%),仙灵骨葆胶囊19人(5.38%)。

2.2 患者临床表现

2.2.1 原患疾病类型在年龄性别上的分布总结数据库中补骨脂的用药目的发现疾病的种类较多,共128种;根据补骨脂的药理作用将数据库中包含的全部用药目的分为以下几个大类,即促进骨生长(70例),抗炎(63例),抗肿瘤(83例),增强免疫(53例),神经保护(2例),心血管系统(49例);将用药目的与药理作用不能明确对应的情况分为其他类(31例)[5-8]。不同性别肝损伤患者的用药目的分布见表1。

表1 不同性别肝损伤患者的用药目的分布

2.2.2 肝损伤分型在年龄性别中的分布采用χ2检验和fisher确切概率法进行数据分析,结果显示不同肝损伤分型在性别上的分布差异不具有统计学意义,而不同肝损伤分型在年龄分布上具有统计学差异,即胆汁淤积型肝损伤多出现于年龄为56～98岁的老年群体。不同肝损伤分型在年龄性别中的分布见表2。

表2 肝损伤分型在年龄性别中的分布

2.2.3 不同因素对肝损伤严重程度的影响依据DILI分级标准,进一步将肝损伤严重程度分级为1级(轻度肝损伤)、2级(中度肝损伤)的病例划分为一般肝损伤组,将分级为3级(重度肝损伤)、4级(ALF)、5级(致命)的病例划分为严重肝损伤组;考察剂量、中药配伍、药物种类和潜伏期等因素对肝损伤严重程度的影响见表3。

表3 不同因素对肝损伤严重程度的影响

表4 患者转归情况

2.3 药物治疗和转归

2.3.1 保肝药物的治疗情况患者在发生补骨脂致肝损伤后接受治疗中使用的药物包括中药和西药,现将使用频数较多的药物如图1。可以看出,西药使用频数较多的前三位保肝药物为注射用还原型谷胱甘肽、乳果糖口服溶液、注射用谷胱甘肽。中药使用频数较多的前三位药物为黄芪、甘草、制五味子。

图1 患者中保肝药物的使用频数

2.3.2 治疗后的转归情况经住院后,患者的转归情况如下,353例患者中,采用中药治疗的有278人,采用西药治疗的有143人,中西医结合治疗的有141人。患者的总转归情况为:好转352例,无效1例。患者肝损伤分型、接受治疗情况以及转归情况如下。

2.4 药物配伍减毒情况根据前期的数据分析,补骨脂及含补骨脂制剂与保肝药物联用的中药配伍组和未联用的正常组相比,中药配伍组肝损伤严重程度低于正常组,为进一步挖掘本组病例中与盐补骨脂关联度较高的保肝中药,现对中药配伍组中的处方进行整理,找出频数排名前二十项的保肝中药,通过Cytoscape v3.9.1软件对这些中药与补骨脂的关联度进行分析,使用频数及degree情况列于表5,保肝中药配伍规律的可视化网络如图2。结果表明,与盐补骨脂相关度较高的前六位中药有黄芪、炙甘草、当归、生地黄、制五味子、盐小茴香。提示盐补骨脂与这些药物可以一定程度上降低肝损伤的严重程度。

图2 保肝中药配伍规律的可视化网络图

表5 中药组合频度以及degree情况表(degree排名前20位)

3 讨论

3.1 肝损伤患者在年龄性别上的分布根据本研究病例情况,男性191人(54.10%),女性162人(45.89%),由于研究中主要包括补骨脂及含补骨脂制剂导致的肝损伤,无膳食补充剂、保健品等情况,针对性较强,故结果中患者性别无明显差异。根据患者平均年龄63.12岁、中位年龄66岁(53.5,77),可以看出补骨脂致肝损伤患者主要为老年人群体。分析其原因主要为:中药补骨脂主要用于治疗骨质疏松、抗炎、抗肿瘤、增强免疫力以及心血管系统疾病,上述疾病在中老年人群中属于多发疾病,且中老年机体代谢慢,伴有其他基础疾病,会加重药物的毒性蓄积。

3.2 患者临床表现综合情况本研究所用病例中73.65%患者用药范围远超于安全剂量[9]。为探究超剂量组患者与正常剂量服用组患者的严重率是否存在差异,通过χ2检验对数据进行分析,结果显示P<0.05,说明超剂量组与正常剂量组肝损伤严重程度上的差异具有统计学意义,且超剂量组的严重率远远高于正常剂量组。分析结果提示临床在满足用药目的的同时,应避免超剂量服用中药补骨脂,也应注意其他含补骨脂中成药的联合用药情况,如骨康胶囊、金鹿丸、壮骨关节丸、癃闭舒胶囊、补肺活血胶囊、荷丹片、益肾蠲痹丸和抗骨质增生丸等含补骨脂制剂在联用的情况下,可能会出现剂量的叠加,从而增加补骨脂致肝损伤的风险。除此以外,中药补骨脂中含有多种毒效成分,在使用补骨脂同时,也应将含这类成分的其他药物列入警惕范围,例如含有补骨脂素的五毛桃(FicushirtaVahl)[10],含有补骨脂素和异补骨脂素的剑叶三宝木(Trigonostemonxyphophylloides)[11]等。

现代医学研究发现许多中药凭借其多成分、多靶点等特点具有保肝降酶的作用,补骨脂的常见配伍减毒药对有肉豆蔻、肉桂、生地黄、何首乌、五味子、丹参、杜仲、大枣、甘草等。通过归纳整理病例中的中药处方,可将其分为两种情况,即使用减毒药对与补骨脂配伍的情况,划分为中药配伍组;未使用减毒药对与补骨脂配伍的情况,划分为正常组。通过χ2检验对数据进行分析,结果显示P<0.05,说明中药配伍组的严重率低于正常组,盐补骨脂与中药配伍能影响肝损伤严重程度,达到配伍减毒的效果。通过对中药配伍情况的进一步数据挖掘分析发现,补骨脂关联度较高的单味药材是黄芪、炙甘草、当归、生地黄、制五味子、盐小茴香。大量现代实验研究印证上述药材具有降低补骨脂肝毒性的作用,提示临床工作人员可以在用药遣方时,重视中药配伍减毒[12-13]。与此同时,药学研究人员应该合理运用新方法新技术,建立多学科、多方法、多层次的综合评价体系,全面阐述配伍减毒的原因、机制,保证中药补骨脂更加科学、安全、合理、有效的应用于临床。

病例中导致药物肝损伤的其他含补骨脂制剂,这些制剂包括补肺活血胶囊、荷丹片、癃闭舒胶囊和仙灵骨葆胶囊。为探究中药、中成药与肝损伤严重程度的关系,将服用补肺活血胶囊、荷丹片、癃闭舒胶囊和仙灵骨葆胶囊划的病例分为中成药组,将服用盐补骨脂的病例划分为盐补骨脂组,通过χ2对其检验分析发现盐补骨脂组和中成药组对肝损伤严重程度的影响上并无明显差异。

3.3 保肝药物治疗情况353例患发病时的DILI分型共有胆汁淤积型287例(81.30%)、混合型51例(14.44%)和肝细胞损伤型15例(4.24%),而出院时的DILI分型为胆汁淤积型348例(98.58%)、混合型4例(1.13%)和肝细胞损伤型1例(0.02%),说明患者在住院期间通过一系列保肝药物的治疗,可改变体内ALT和ALP值,并使DILI分型由混合型转变为胆汁淤积型。中药治疗组方中使用频数较高的前三味药材是黄芪、甘草、制五味子。实验研究发现,黄芪的有效成分黄芪皂苷甲和有效部位黄芪总苷具有抗肝损伤的作用,黄芪可通过p38MAPK信号通路对CCl4诱导的大鼠肝纤维化肝损伤进行有效的保护[14-15];甘草总皂苷和甘草水提物可以显著降低大鼠血清中ALT、AST水平,对慢性肝损伤有一定的缓解作用[16];五味子配伍后能产生抗氧化作用,可启动细胞内的抗氧化机制,并能明显下调细胞中GRP-78、PERK mRNA及其蛋白表达来缓解内质网应激,从而改善补骨脂导致的肝细胞损伤[17]。除此之外,西药对治疗补骨脂致肝损伤的作用也不容忽视,患者使用频率最高的药物为注射用还原型谷胱甘肽69例,其次为乳果糖口服溶液44例、注射用谷胱甘肽39例。本研究中有141例是使用了中西药结合的方法治疗药物性肝损伤,并达到了良好的治疗效果,这说明传统中药和现代药物的共同作用可以使药物性肝损伤得到有效好转。

3.4 药物的相互作用病例记录显示,353例患者中有12例同时服用了抗风湿性药物艾拉莫德片。有研究发现,此药物可引起患者肝脏酶的可逆性升高[18],大多数氨基转移酶升高为轻度,即ALT、AST≥2×ULN;少数ALT、AST≥3×ULN(AST:天门冬酸氨基转移酶)。这种血液中AST、ALT升高的现象与胆汁淤积型的诊断标准极易产生混淆。艾拉莫德具有抗炎、抑制免疫球蛋白和细胞因子生成、抗骨吸收和促骨形成作用;结合本研究病例中70例(19.83%)患者的原患疾病都是骨损伤相关,故推断以上两种药物相互联用的情况并非个例。因此,在临床给药时应注意其他药物的不良反应 对疾病诊断时生化指标的影响,以免影响诊断结果[19-20]。另外,补骨脂与其他药物配伍可激发出药物原本未有的肝毒性[21]。补骨脂的肝毒性与多种因素有关,想要避免补骨脂肝毒性的影响,只通过现代中医药研究还远远不够,应当与中医整体观念和辩证论证精神结合起来,通过对单味药的多角度分析从理性层次把握每一种药的各种性能,在中医基础理论的指导下,进行辨证论治。

3.5 防治措施

3.5.1 重视预防DILI防治的关键在于预防,临床医师须对补骨脂致DILI具有全方位的认识。药物的毒-效作用与剂量息息相关,药物超剂量服用是致肝损伤不可忽视的原因之一。由于补骨脂具有肝毒性,医师在使用中药补骨脂时可结合患者病情调整补骨脂的用药剂量,避免无意义的超剂量服用情况。在患者病情允许的前提下,尽量选择使用中成药,避免在临床用药时因为医师的开药习惯或者中药材质量不稳定而造成超剂量服用的情况。除此之外,还应当注意补骨脂中成药的联合用药带来的剂量叠加,进而造成DILI的风险。

3.5.2 加强监测含补骨脂药物的给药治疗期间,应密切观察患者的病情变化,特别是食欲减退、乏力、皮肤巩膜黄染等症状,做好肝功能和血尿常规等监测,尤其应当加强对女性患者和中老年患者用药时的肝功能监测。在含补骨脂药物治疗的前一周中,每周检测肝功能和血尿常规1次,以后每月检测1次;如果患者出现右上腹不适、消化道症状和黄疸表现等疑似肝损伤时,则增加提升次数,以便于及时掌握患者情况,做出治疗方案的相应调整。同时应注意服用含补骨脂药物的患者可能在临床检验时,生化检验值被其他相关因素覆盖,导致生化值升高不明显未被测出。比如补骨脂致药物性肝损伤临床表现与急性丙型肝炎和急性戊型肝炎感染等疾病相似,也可能会出现肝脏生化指标的异常,对于疑诊为肝细胞损伤型DILI患者,推荐检测HCV RNA以排除急性丙型肝炎感染,防止因误诊导致肝损伤的进一步加重[22]。

3.5.3 合理治疗患者被确诊为药物性肝损伤时,立即进行肝损伤程度的评估,并根据评估结果给予相应的处理。使用黄芪、当归、甘草等保肝类中药,改善肝脏微循环;复方甘草酸苷胶囊等,保护肝细胞,改善肝功能;还原型谷胱甘肽和甘草酸二铵等药物,保护肝功能;必要时给予新鲜血浆或白蛋白支持治疗。