IL-6 在光动力疗法应用中的研究进展

李姗姗 李晶晶 莫星帆 吴敏智

光动力疗法（PDT）是一种联合光源及光敏剂的非侵入性的治疗方法，目前在临床应用广泛，用于治疗痤疮、尖锐湿疣及多种肿瘤疾病，其可直接杀伤病变细胞，也可诱导非特异性和特异性免疫反应［1］。临床中我们观察到PDT 后出现明显的急性炎症反应，且PDT 的疗效似乎与其引起急性炎症的程度密切相关，有研究表明光动力治疗本质是激活炎症过程［2］。而IL-6 是一种常见的促炎因子，属于白介素的一种，由纤维母细胞、单核/巨噬细胞及T 淋巴细胞等产生，对炎症和免疫反应具有多重作用。IL-6 可被光动力诱导，而关于IL-6 对PDT 疗效影响的报道不一致［3］。本文就IL-6 在光动力治疗应用中的研究进行论述。

一、IL-6 及其功能

IL-6 是一种多效性细胞因子，是IL-6 细胞因子家族的典型成员［4］。在肿瘤微环境中，其主要由肿瘤细胞、肿瘤性相关巨噬细胞和成纤维细胞分泌［5-6］。IL-6 受体（IL-6R）主要以膜结合（mIL-6R）和可溶性形式（sIL-6R）与IL-6 结合。IL-6与IL-6R 结合后激活Janus 激酶以及三条信号通路，即JAK-STAT3 通路（参与细胞分化、迁移、成熟、免疫调节和血管生成过程）、Ras/Raf/MEK/MAPK 信号通路（参与细胞增殖过程）和PI3K/PKB/Akt 通路（参与细胞增殖、存活、凋亡、生长、代谢和氧化应激过程）［7］。

IL-6 是炎症和自身免疫的关键因子，其在急性炎症或慢性炎症中具有双重作用。IL-6 在调节急性炎症中起着关键作用，急性炎症期IL-6 可以恢复T 淋巴细胞免疫反应，将其从免疫抑制状态转变为针对肿瘤的免疫刺激状态［8］。慢性炎症期IL-6 活性可刺激免疫抑制信号，并抑制免疫反应的产生。此外，IL-6 与多种癌症的发展和治疗耐药性有关，对新陈代谢、发育和组织修复的调节也有着复杂的贡献，并且在许多情况下启动先天性和适应性免疫反应［9］。

二、PDT

PDT 是一种非侵入性的现代疗法，是一种利用光能破坏异常及病变组织的药械联用技术，需要特定波长的光、氧分子和光敏剂三大要素，其作用机制主要包括细胞性损伤、血管性损伤、诱导和调节免疫反应［10］。PDT 可通过产生氧化自由基和单线态氧，从而诱导细胞的凋亡和坏死，引起细胞性损伤。PDT 中产生的单线态氧也会破坏肿瘤相关血管组织，导致肿瘤相关血管出血或血管内形成血栓，引起血管性损伤，最终导致肿瘤细胞因缺氧和营养丧失而坏死。此外，光动力还可诱导和调节免疫反应，PDT 引起病变细胞内细胞因子的释放及急性炎症反应的发生，促使了免疫细胞侵入病变组织，从而破坏病变组织［11］。

PDT 包括局部或全身应用光敏剂。光敏剂的发展主要经历了三代，从以血卟啉衍生物为代表的一代光敏剂到现在的一些具有药物传输系统的三代新型功能型光敏剂，疗效、毒性、理化性质等方面都有了很大的改善。目前常用的光敏剂有5-氨基酮戊酸（ALA）、焦脱镁叶绿酸-a、姜黄素、竹红菌素以及酞菁等［12-13］。随着光动力研究的进展及多种光敏剂的研发，目前光动力治疗应用越来越广泛，被用于许多医学领域，包括非肿瘤疾病和各种肿瘤的治疗，如口腔炎症、尖锐湿疣、皮肤鳞状细胞癌（鳞癌）及消化道肿瘤等，在皮肤科、肿瘤科及眼科等疾病的治疗中有着良好的疗效，具有独特的不可替代的优势。

三、IL-6 在光动力治疗非肿瘤疾病中的应用

1.口腔炎症疾病

PDT 目前广泛应用于口腔疾病的治疗，如正畸、根管治疗、牙龈和牙周炎症、种植体周围疾病以及扁平苔藓等白色病变［14-15］。IL-6 是 宿 主介导的主要促炎症生物标志物，与牙周和种植体周围疾病的发病有关［16］。PDT 目前是牙周炎的主要治疗方式，并可作为洁治和根面平整的辅助手段。研究发现在光动力治疗牙周炎3 个月后可观察到促炎因子IL-6 和IL-8 降低；在正畸治疗引起的牙龈增生的治疗中，PDT 可明显降低IL-6 的表达，有助于减少牙周细菌并改善牙龈增生［17-19］。急性重度冠周炎在光动力治疗后炎性因子IL-6 及TNF-α 降低，疼痛较前减轻［20］。

此外，有研究发现，PDT 能够增加发炎部位的人牙龈成纤维细胞和健康部位的人牙龈成纤维细胞中IL-6、COL1、FN 和bFGF 的表达，IL-6的表达已被证明对胶原合成和细胞外基质生成等功能表现至关重要，表明PDT 在牙周伤口愈合中具有积极作用［21］。此外，PDT 不仅可以控制牙周炎及拔牙后牙槽内的微生物环境，还可通过提高IL-6 的水平，改善拔牙后牙槽骨修复过程，防止颌骨骨坏死的发生［22］。

2.其他感染性疾病

多重耐药菌感染已经成为全球的威胁。抗菌PDT 作为细菌感染的替代疗法受到了广泛的关注［23］。各种研究表明PDT 对革兰阴性及阳性细菌、病毒、真菌和寄生虫等具有高度杀菌性，对周围组织几乎没有损伤。姜黄素介导的PDT 可降低抗万古霉素的金黄色葡萄球菌感染者的IL-6 和TNF-α 水平，用于治疗耐多药细菌的感染［24］。抗菌PDT 还可治愈常规治疗无效的慢性腿部溃疡患者，除了杀菌作用外，其还可通过IL-6 信号通路改变伤口的微环境，作为顽固性感染性溃疡患者的有效治疗方法［25］。此外，研究发现ALA-PDT可提高血管内皮生长因子和转化生长因子-β1 的表达，并显著抑制IL-1β 和IL-6，为难治性伤口提供一种有希望的创新治疗方案［26］。

在痤疮的治疗中，ALA-PDT 治疗痤疮后患者血清IL-1β、IL-6、CRP 水平降低，提示光动力治疗有利于减轻痤疮患者的炎性反应［27］。在溃疡性结肠炎的治疗中，PDT 明显抑制血清或结肠组织中IL-1、IL-6 和TNF-α 的表达，从而降低了结肠炎的严重程度［28-29］。在口唇单纯疱疹的治疗中，PDT 可联合局部抗病毒治疗明显降低IL-6 的表达，有助于减轻青少年唇疱疹患者的疼痛及提高疗效［30］。在尖锐湿疣的治疗中，研究发现尖锐湿疣患者治疗前血清IL-6 明显低于正常人，治愈后IL-6 水平基本恢复到正常人的水平，提示可通过监测血清IL-6 表达来评估尖锐湿疣的治疗效果，进一步研究发现IL-6 能调节B 淋巴细胞增殖分化，辅助T 淋巴细胞增生活化，从而具有抗病毒效应，而光动力治疗后尖锐湿疣患者血清中的IL-6 表达较治疗前升高，说明PDT 可通过促进IL-6 的表达调节机体免疫，提高尖锐湿疣的治愈率［31］。

四、IL-6 在光动力治疗肿瘤疾病中的应用

1.胆管癌

在胆管癌的治疗中，胆管癌与血清IL-6 水平升高有关，IL-6 是胆管细胞和胆管癌细胞的有效有丝分裂原，其可通过刺激丝裂原激活的蛋白激酶信号通路促进胆管癌细胞的生长。血清IL-6 水平与胆管癌患者CT 测量的肿瘤负荷相关；胆管癌患者血清IL-6 水平升高，对胆管癌具有高度敏感性。Yang 等（2016 年）发现IL-6 可作为胆管癌的生物标志物，且光动力治疗后血清IL-6 值降低。这些研究结果表明，血清IL-6 浓度可作为胆管癌鉴别诊断的检测指标，并可作为监测PDT 治疗胆管癌疗效的标志物。

2.肺 癌

据报道，PDT 可诱导肺癌细胞表达IL-6 和TNF-α 等细胞因子，Usuda 等（2001 年）用单甲氧基卟啉e6 介导的PDT 处理Lewis 肺癌细胞，发现治疗6 小时后IL-2、IL-6 和TNF-α 的mRNA表达增加，IL-6 的表达调节了肺癌细胞对PDT 的敏感性，增强了PDT 对肺癌细胞的细胞毒性作用，其作用机制可能由于IL-6 依赖的凋亡途径中Bax 与Bcl-2 的高比率所致。总之，IL-6 的表达在肺癌细胞对PDT 的敏感性中起着重要作用，其可能是PDT 在肺癌治疗中抗瘤作用的决定因素。

3.结肠癌和乳腺癌

ALA-PDT 可以替代手术切除治疗癌前病变、早期结直肠癌、结肠息肉以及晚期结直肠癌的姑息性治疗。Brackett 等（2011 年）在Colo26 结肠癌和4T1 乳腺癌这两种小鼠肿瘤模型中发现，IL-6 明显抑制PDT 对肿瘤生长的长期控制作用，IL-6 似乎对小鼠结肠癌和乳腺癌模型的抗肿瘤免疫记忆和光动力疗效的产生具有负面调节作用。在结肠癌的治疗中，研究发现光动力不仅能有效地破坏恶性组织，而且在亚致死剂量下也能通过减少IL-6 和IL-10 的分泌发挥其抗癌活性，进一步验证了IL-6 在光动力治疗结肠癌中发挥负面调节作用［32］。

4.食管鳞癌和头颈部鳞癌

食管鳞癌是全球第六大癌症。PDT 是目前治疗食管鳞癌的替代疗法之一。Reginato 等（2014年）在食管鳞癌患者血清样本中发现光动力治疗后IL-6 表达高度上调，而IL-6 参与调节性T 淋巴细胞（Treg）功能的调节，在体内小鼠模型中发现，参与抑制Treg 功能的IL-6 在光动力治疗后的肿瘤组织中的表达增强，说明IL-6 参与光动力诱导的Treg 功能丧失从而发挥抗瘤作用。在头颈部鳞癌的治疗研究中发现IL-6 启动急性期蛋白和补体激活的释放，并参与中性粒细胞迁移，与头颈部鳞癌患者的预后相关。而Theodoraki 等（2017）认为PDT 能够明显影响头颈部鳞癌患者细胞因子IL-6 和IL-10 的表达，并可能通过提高IL-6 的表达来增强抗肿瘤免疫，但目前确切的作用机制尚不清楚，需要进一步研究。

五、展 望

光动力治疗可导致肿瘤细胞直接死亡，血管系统破坏，随后诱发急性炎症。这些事件与各种炎症介质的释放、天然免疫细胞的招募和激活以及随后特异性抗肿瘤免疫反应的激活有关。PDT激活抗肿瘤免疫反应对其治疗效果至关重要。PDT 可以触发快速炎症反应，这对激活抗肿瘤免疫至关重要。IL-6 是一种促炎症细胞因子，其可通过多种肿瘤细胞和免疫介导的机制产生对PDT的耐药性，也通过旁分泌信号转导到肿瘤细胞增强光动力的效应。光动力治疗可诱导局部和全身产生IL-6，在不同的疾病治疗中发挥不同的免疫作用，随着临床研究的深入，IL-6 和PDT 的联合应用可能为多种疾病治疗提供新的策略，为广大患者带来福音。