岑天天 张晓群 马红映
抗GBM 病是罕见的小血管炎,其特点是在肾小球和肺泡基底膜中存在针对Ⅳ型胶原α3 链的非胶原区[α3(Ⅳ)NC1]的循环抗体,该类循环抗体可作用于肾小球毛细血管和(或)肺毛细血管,患者表现为快速进展的新月体型肾小球肾炎[1-2]。抗GBM 病中40%~60%的病例伴有肺出血,即肺出血-肾炎综合征(又称Goodpasture 综合征)。虽然免疫抑制剂可提高肺出血-肾炎综合征患者的生存率,但患者极易发生感染,其中肺部感染是该病患者最常见的死亡原因[3-4]。本文报道1 例因肺部感染最终死亡的肺出血-肾炎综合征病例并复习相关文献,以期提高临床医师对肺出血-肾炎综合征患者合并严重肺部感染的警惕性,加强对该病的多学科管理。
本院于2022 年7 月收治一例肺出血-肾炎综合征合并肺部感染患者,收集并分析其病史、体格检查、实验室检查、辅助检查、治疗及转归等临床资料。
以“肺出血-肾炎综合征/Goodpasture 综合征”和“感染”的中英文为检索词分别在PubMed、Embase、Web of Science、CNKI 和万方数据知识服务平台检索国内外相关病例,检索时间截至2022年9 月,收集并分析检索到的肺出血-肾炎综合征合并感染患者的临床特点。
1.病史及体格检查
患者男,51 岁,因血清肌酐升高1 月余、痰中 带 血10 余 日 于2022 年7 月26 日 入 院。2022年6 月患者于外院测血压高达200/110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),胸部CT 示双肺散在斑片、条索影,两肺局部肺水肿及部分炎症待排除(图1A)。考虑患者肺部感染合并高血压,予哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染及降压治疗后,患者恶心、胸闷、心悸、咳嗽无明显好转,仍伴泡沫尿,下肢逐渐水肿,考虑急性肾盂肾炎。6 月13 日患者因恶心半月余、下肢水肿5 d 于本院就诊,拟“急性肺水肿?肾衰竭?”收入院,胸部CT 示两肺支气管炎(图1B)。6 月21 日行肾脏穿刺活组织检查(活检),病理结果提示抗GBM 肾小球肾炎、新月体型肾小球肾炎(图2),予血浆置换、糖皮质激素(激素)冲击、血液透析以及对症治疗。6 月25 日胸部CT示两肺轻度渗出改变伴部分小叶间隔增厚,少量胸腔积液(图1C)。7 月13 日患者出院,出院3 d 后患者出现咳嗽、咳痰,开始为痰中带鲜红色血丝,后转为暗红色,痰量中等,黄绿色脓痰,平卧时咳嗽加重且感胸闷、气促,咳嗽剧烈时自诉胸痛,伴头晕,后解黑便、腹泻,每日1~2 次,量少,伴泡沫尿,尿色深,双下肢水肿。7 月25 日门诊复查胸部CT 示:双肺多发炎症,可见树芽征,右侧少量胸腔积液(图1D~F)。7 月26 日患者因血清肌酐升高1 月余、痰中带血10 余日第二次入院。患者否认既往疾病史、家族史,自述吸烟30 年,1 包/日,戒烟1 个月,否认嗜酒史。
7 月26 日体格检查:体温36.6 ℃,脉搏79 次/分,呼吸20 次/分,血压169/84 mmHg。意识清楚,贫血貌。双肺呼吸音粗,可闻及湿啰音,尤以肺底明显。心律整齐,各瓣膜区未闻及病理性杂音。双肾区无叩击痛。尿量200~300 mL/d。双下肢轻度凹陷性水肿。
2.实验室检查
7 月26 日血常规示血红蛋白93 g/L,红细胞3.27×1012/L,白细胞7.23×109/L,中性粒细胞0.898,血小板225×109/L,网织红细胞0.049,超敏CRP 81.18 mg/L,降钙素原2.02 μg/L,ESR 34 mm/h,脑利尿钠肽(BNP)931 ng/L。生化示白蛋白29.7 g/L,血尿素氮25.41 mmol/L,血清肌酐1 095.6 μmol/L,血尿酸461 μmol/L,估计肾小球滤过率(eGFR)4.3 mL/min,血钾5.65 mmol/L,乳酸脱氢酶335 U/L,总胆固醇5.94 mmol/L,甘油三酯2.6 mmol/L,HDL 0.91 mmol/L,LDL 3.53 mmol/L,淀粉样蛋白A 252 mg/L。风湿免疫示补体4(C4)0.43 g/L,IgG 7.24 g/L。淋巴细胞亚群检测示淋巴细胞总数570,总T 淋巴细胞数-CD3 341,总B 淋巴细胞数-CD19 62,抑制/细胞毒性T淋巴细胞数-CD8 107,辅助性T 淋巴细胞数-CD4 232。痰真菌荧光染色涂片示假菌丝(偶见)。痰真菌涂片示真菌假菌丝(偶见)。尿常规示隐血(+++),蛋白(+++),白细胞酯酶(±),红细胞365/μL,异常红细胞51/μL,白细胞102/μL。血气分析示吸入氧浓度(FiO2)0.21,pH 7.44,PaO2108 mmHg,PaCO231 mmHg,实际碳酸氢盐21 mmol/L,SaO20.99。7 月27 日行支气管镜检查,结果显示左右主支气管及各段支气管管口见大量白色泡沫样痰。肺泡灌洗液淡红色,灌洗液涂片示革兰阴性杆菌(++)、革兰阳性球菌少许、革兰阴性球菌少许,真菌涂片偶见假菌丝,真菌荧光染色涂片偶见假菌丝。肺泡灌洗液培养示白念珠菌。肺泡灌洗液光镜下可见组织细胞吞噬现象(图3),肺泡灌洗液宏基因组二代测序(NGS)示丙酸棒杆菌8 708 条,耶氏肺孢子菌4 条,EB 病毒3 条。
3.诊治过程
图1 一例肺出血-肾炎综合征合并肺部感染患者发病前后的CT 检查结果
图2 一例肺出血-肾炎综合征合并肺部感染患者肾活检病理结果
图3 一例肺出血-肾炎综合征合并肺部感染患者肺泡灌洗液光镜下结果(×20)
检索到相关中英文文献22 篇,其中病例报道20 篇、临床分析2 篇,涉及27 例肺出血-肾炎综合征合并肺部感染患者,肺部感染病原体为侵袭性肺曲霉菌(6 例)、肺孢子虫(3 例)、结核菌(3例)、巨细胞病毒(3 例)、新型冠状病毒(2 例)、肺炎克雷伯菌(2 例)、假单胞菌(2 例)、流感病毒(1例)、念珠菌(1例)、流感嗜血杆菌(1例)、诺卡菌(1 例)和金黄色葡萄球菌(1 例),以及病原菌不明确(5 例)。肺出血-肾炎综合征合并的肺部感染可同时存在多种病原体,且影像学表现形式多样,渗出、浸润、磨玻璃影、胸腔积液是较为常见的特征。确诊死亡病例13 例,其中死于呼吸衰竭和(或)呼吸系统感染4 例,相关总结见表1。
肺出血-肾炎综合征发病率约为百万分之二[1]。诊断肺出血-肾炎综合征有3 个条件:存在血清或沉积于组织中的抗GBM 抗体、急进性肾小球肾炎、肺出血,但不一定同时出现。肺肾穿刺活检是该病的金标准。40%~60%的患者可合并肺泡出血,少数患者表现为孤立性肺部损伤[2]。肺出血-肾炎综合征的鉴别诊断可分为3 个方面:肺水肿、抗GBM 抗体损伤肺泡基底膜致肺泡出血、肺部感染。这3 种疾病均可表现为咳嗽、咳痰、呼吸困难、肺部啰音。抗GBM 抗体损伤肺泡基底膜和肺部感染均可导致患者咯血,肺水肿可引起粉红色泡沫样痰,三者临床表现不具有特异性。胸部CT 上,初期肺水肿可表现为血管直径增加、支气管血管周围间质增厚、小叶间隔增厚和胸腔积液;随着间质性肺水肿转变为肺泡水肿,则呈现中央型或沿重力分布的实变和磨玻璃影[9]。“蝶翼征”是肺水肿典型的特征,但不到10%的肺水肿患者出现此征,且亦出现于肺炎、溺水、肺泡蛋白沉着、肺出血、结节病、少数支气管肺泡癌等其他疾病中[10]。
表1 4 例死于呼吸衰竭和(或)呼吸系统感染的肺出血-肾炎综合征合并肺部感染患者的临床资料
肺出血-肾炎综合征患者一旦出现咯血、呼吸困难、肺部浸润等,需积极寻找感染证据,同时调整免疫抑制治疗方案。支气管镜检查诊断肺部感染的灵敏度较高,支气管灌洗可提高重症肺部感染疗效[11-12]。免疫抑制治疗前应系统筛查潜伏或慢性的感染,并在治疗期间密切监测,予预防性抗真菌感染治疗[13]。在影像学上,不同病原菌感染有各自的特征性表现,叠加肺泡出血征象时更难以区分。“树芽征”多见于肺部感染,如细菌(结核分枝杆菌、流感病毒、金黄色葡萄球菌)、病毒(巨细胞病毒、呼吸道合胞病毒)、真菌(曲霉),少数由非感染因素引起,提示细支气管黏液嵌塞和细支气管内膜炎症。
通常认为,肺出血-肾炎综合征的病理生理学主要涉及遗传、免疫、环境三个方面。其中,环境因素包括吸烟、吸入碳氢化合物、感染等[14]。肺部感染可能在遗传易感性的基础上参与自身免疫。肺出血-肾炎综合征由抗GBM 抗体介导,其靶抗原同时存在于肺泡基膜及肾脏基底膜、肾小管基膜和肾小囊基膜,引起肺泡和肾毛细血管袢损伤、断裂,导致肺出血及肾小球新月体形成[15]。肺部感染在弥漫性肺泡出血患者中更常见,肺泡损伤可能降低黏膜对病原体的抵抗力。目前认为,肺部感染和肺出血-肾炎综合征可互为因果。
研究显示,抗GBM 病患者容易发生感染,感染主要发生于呼吸道,肺部感染占47.3%,上呼吸道感染占31.2%[16]。Caillard 等[17]的研究显示,约58%的肺出血-肾炎综合征患者在确诊后第一年发生严重感染,其中肺部感染最多见;大多数死亡病例为老年人,感染占首年死亡原因的50%。由此可见,在肺出血-肾炎综合征患者中,呼吸道感染尤其是肺部感染对患者预后有重大影响。
本例患者为吸烟中年男性,出现肺部感染,在第2 次住院期间表现为咳嗽、咳黄绿色脓痰、咯血、呼吸困难、双下肢水肿,炎症指标升高,胸部CT 提示双肺多发炎症,可见树芽征,右侧少量胸腔积液,行支气管镜后考虑肺水肿、肺泡弥漫性出血、肺部感染同时存在。虽然痰真菌涂片和荧光染色、肺泡灌洗液培养、肺泡灌洗液NGS 提示多种微生物感染,但难以考证其致病菌。在及时抗感染以及调整免疫治疗后,患者临床表现均有所好转,提示抗感染治疗有效。出院后患者长期口服SMZ 预防真菌感染。遗憾的是,患者咯血复发时未遵医嘱及时就诊,一定程度上延误抗感染治疗,又基于疾病凶险,病情发展迅速,预后不佳。目前为止,肺出血-肾炎综合征肺部感染的治疗仍具有一定挑战性,有待进一步研究。