ApoB/ApoA1 比值对肺栓塞患者全因死亡率的影响

欧阳晓莉 赵会君 陈菊屏

肺栓塞是因肺动脉系统被各种栓子阻塞而引 起肺循环和右心功能障碍（RVD）的一种临床综合征，其中肺血栓栓塞最为常见［1］。近年来，我国肺栓塞患者短期全因死亡率达4.9%～6.6%［2］。因此，恰当的预后评估对肺栓塞患者临床治疗方案选择至关重要。血浆中包含载脂蛋白B（ApoB）的LDL、LDL-C、极低密度脂蛋白（VLDL）、 中密度脂蛋白（IDL）和脂蛋白a（Lp-a）等异常升高被认为是动脉粥样硬化的危险因素，且认为对血栓形成具有促进作用。载脂蛋白A1（ApoA1）和HDL-C 具有逆转运胆固醇、抗氧化、抗炎作用，被认为是动脉粥样硬化的保护因素之一［3］。当前认为，动脉与静脉血栓形成是一种疾病的两个方面，共有血清标志物异常与危险因素［4-5］。《中国成人血脂异常防治指南（2016 年修订版）》中指出，ApoB/ApoA1 比值较传统脂质参数对心血管事件结局有更高的预测价值，且研究发现ApoB 和ApoA1 均与静脉血栓形成相关［6-7］。ApoB/ApoA1 对肺栓塞患者预后是否有影响却未见报道。本研究回顾性收集肺栓塞患者入院时ApoB/ApoA1 比值及临床资料，随访患者的全因死亡结局，初步探讨ApoB/ApoA1 比值对肺栓塞患者预后的影响，现报道如下。

对象与方法

一、研究对象

回顾性收集2017 年6 月至2021 年6 月西南医科大学附属医院收治的肺栓塞患者信息。病例纳入标准：①入院后进行计算机断层肺动脉造影（CTPA）检查；②临床资料完整并通过常规临床访问、电话随访。排除标准：①疑似肺栓塞但未行CTPA 确诊者；②存在严重肝病、肾脏病；③未进行推荐的治疗方案（抗凝、再灌注治疗等）；④妊娠。使用生存分析受试者操作特征（survival ROC）曲线计算ApoB/ApoA1 影响预后的最佳截断值，根据结果分为ApoB/ApoA1 ≥0.8 组和ApoB/ApoA1＜0.8 组。符合病例选择标准的患者共177例，对入组的患者均进行临床访问或电话随访，以入院当日为随访起点，截止随访时间为2022 年6 月30 日，全因死亡为结局事件，发生结局事件43 例。本研究方案已通过西南医科大学附属医院医学伦理委员会审查批准（批件号：KY2023139），因不涉及个人隐私及商业利益，故免除患者签署知情同意书。

二、危险分层

以《2019 年欧洲心脏病学会急性肺栓塞诊断和管理指南》为依据，血流动力学稳定，肺栓塞严重指数（PESI）Ⅰ～Ⅱ级或简化PESI=0 且无RVD和心肌损伤标志物阳性为低危；PESI Ⅲ～Ⅴ级或简化PESI ≥1、伴RVD 或心肌损伤标志物阳性为中低危，二者均阳性为中高危［8］。177 例肺栓塞患者根据上述标准分为低危108 例、中低危44 例和中高危25 例。

三、观察指标

收集纳入患者的病例资料：基础信息（包括入院时的年龄、性别、住院时间、基础疾病）、体征（包括胸痛、咯血、咳嗽、晕厥）、临床检查［入院时生命体征、血尿素氮、ApoB、ApoA1、甘油三酯、总胆固醇、D-二聚体、血小板平均体积（MPV）］及最后结局（不良预后指全因死亡）。由专业人员于清晨抽取患者空腹外周静脉血3 mL 于含惰性分离胶和促凝剂的试管中，室温静置，离心5 min，分离血清置于4 ℃待测，应用ApoA1、ApoB 测定试剂盒（免疫透射比浊法，深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司）检测血清ApoA1、ApoB 水平。以临床随访和电话访问患者生存状态，随访时间中位数为31 个月。

四、统计学处理

采用 R 4.0.3 进行统计分析。对计量资料采用Shapiro-Wilk 正态分布性检验，满足正态分布的资料以表示，组间比较采用两独立样本t 检验；不满足正态分布的资料采用M （P25，P75）描述，组间比较采用Mann-Whitney U 检验；对计数资料采用例（%）描述，无序分类资料组间比较采用χ2检验，有序资料采用例（%）描述，组间比较采用Mann-Whitney U 检验。采用survival ROC 分析ApoB/ApoA1 预测全因死亡的效能，以约登指数最大时确定最优截断值。采用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，Log-rank 检验比较两组组间累积生存率的差异。采用单因素Cox 回归分析预后的影响因素，纳入单因素Cox 回归分析中P ＜ 0.05 的指标进入多因素模型，再采用赤池信息量准则（AIC）进行多因素逐步Cox 回归分析。检验水准α=0.05。

结 果

一、肺栓塞患者ApoB/ApoA1 比值的survival ROC 曲线分析

在随访60 个月时，依据ApoB/ApoA1 比值及患者全因死亡绘制survival ROC 曲线，ApoB/ApoA1预测肺栓塞患者全因死亡的最佳截断值为0.8，曲线下面积（AUC）为0.805，灵敏度为0.907，特异度为0.731（95%CI 0.648～0.804）。见图1。

二、不同ApoB/ApoA1 比值肺栓塞患者的临床特征比较

不同ApoB/ApoA1 比值的肺栓塞患者在入院时的性别、心率、吸烟、高血压、冠心病、糖尿病、自身免疫病、总胆固醇、甘油三酯水平比较差异均无统计学意义（P ＞ 0.05）。ApoB/ApoA1 比值≥0.8 组患者的血D-二聚体、血尿素氮水平、不良预后比例高于ApoB/ApoA1 比值＜0.8 组患者，MPV/D-二聚体比值低于ApoB/ApoA1 比值＜0.8 组患者（P 均＜0.05），见表1。2 组患者的危险分层比较差异有统计学意义（P ＜ 0.001），见表2。

图1 ApoB/ApoA1 预测肺栓塞患者发生全因死亡的ROC 曲线

表1 不同ApoB/ApoA1 比值肺栓塞患者的临床特征比较

表2 不同ApoB/ApoA1 比值肺栓塞患者的危险分层比较［例（%）］

三、ApoB/ApoA1 比值对肺栓塞患者预后影响的多因素Cox 比例风险回归模型

肺栓塞患者随访期间，死亡43 例（24.3%）。以患者在随访时间内是否死亡作为因变量（1=死亡，0=存活），以入院时年龄、性别（1=男性，0=女性）、基础疾病（1=有，0=无）、危险分层（1=低危，2=中低危，3=中高危）、ApoB/ApoA1 比值（≥0.8 为1，＜0.8 为0）、D-二聚体水平（≥1.73 mg/L为1，＜1.73 mg/L 为0）、MPV/D-二聚体比值（≥5.31为1，＜5.31 为0）、血尿素氮水平（≥21.09 mmol/L为1，＜21.09 mmol/L 为0）等作为自变量，进行单因素Cox 回归模型分析，各变量间不存在共线性，均满足比例风险假定，以P ＞ 0.05 为变量筛选标准并参考临床意义，将年龄、ApoB/ApoA1 比值、MPV/D-二聚体比值、血尿素氮水平纳入多因素Cox 回归模型分析，结果显示年龄、ApoB/ApoA1、血尿素氮水平是血流动力学稳定肺栓塞患者预后不良的独立危险因素（P ＜ 0.05）。见表3。

表3 肺栓塞患者预后多因素Cox 回归

四、不同ApoB/ApoA1 比值肺栓塞患者的总生存率比较

ApoB/ApoA1 ≥0.8 组与ApoB/ApoA1＜ 0.8 组患者分别死亡39 例、4 例，死亡率为52.0%、3.9%。ApoB/ApoA1 比值 ≥0.8 组肺栓塞患者的生存率低于ApoB/ApoA1 比值＜ 0.8 组肺栓塞患者（χ2=58.166，P ＜ 0.001）。见图2。

图2 不同ApoB/ApoA1 比值肺栓塞患者生存率的Kaplan-Meier 生存曲线

讨 论

肺栓塞发病时可呈现无症状的隐匿状态，但最常见的是栓子阻塞肺动脉引起一系列病理生理变化而出现相关临床症状，严重时可导致肺梗死、慢性血栓栓塞性肺动脉高压，甚至可导致患者死亡［9］。现今即使医疗水平有所提高，但肺栓塞患者仍有较高的住院率、医疗费用和病死率［10-12］。因此，寻找影响肺栓塞患者预后的临床因素，尽早采取措施进行干预，显得尤为重要。

本研究是针对住院肺栓塞患者进行的回顾性研究，旨在探讨入院时ApoB/ApoA1 比值对肺栓塞患者预后的影响。结果表明在纳入的177 例肺栓塞患者中，ApoB/ApoA1 ≥0.8 组的肺栓塞患者全因死亡率明显高于ApoB/ApoA1＜0.8 组的患者，ROC曲线分析显示 ApoB/ApoA1 ≥0.8 对肺栓塞患者全因死亡有较高的预测价值（AUC=0.805），多因素Cox 分析提示ApoB/ApoA1 ≥0.8 是肺栓塞患者预后的独立危险因素，ApoB/ApoA1 ≥0.8 的肺栓塞患者生存率低于ApoB/ApoA1＜ 0.8 的肺栓塞患者。

ApoB/ApoA1 比值是促进动脉粥样硬化与抗动脉粥样硬化因素之间平衡关系的敏感指标，ApoB、ApoA1 任一项变化均可导致该比值失衡。既往研究显示，ApoB/ApoA1 比值升高与心脑血管疾病的不良预后有关［13-14］。而 且，ApoB 与ApoA1 水平可作为血栓形成、慢性肾脏病患者心血管事件和全因死亡的预测指标［7，15］。有关其比值对肺栓塞患者预后的影响却鲜有研究。ApoB 是LDL 的表面受体配体，将胆固醇自肝脏转运至外周，并诱导血小板活化、脱颗粒、黏附和释放促进炎症反应的细胞因子。在现有可查及的文献中显示，ApoB 可能作为一种纤溶酶原样脂蛋白结合纤维蛋白存在于Lp-a 中，从而抑制血栓主体物质纤维蛋白的溶解，进而在肺栓塞的发生中产生作用；另有研究者发现，天然多态ApoB 危险相关信号1（ApoB DS-1）可有效激活血小板，促进血小板-白细胞相互作用，在ApoB 促进炎症反应中发挥重要作用［16-17］。ApoA1 是HDL 中的主要蛋白质部分，可抑制血小板活化，通过抑制血栓烷A2 释放而降低血凝块强度和稳定性，与高密度脂蛋白受体（SR-BI）结合不仅促进胆固醇的逆向转运，防止胆固醇异常沉积损伤血管内皮，而且激活诱导型一氧化氮合酶产生活性一氧化氮维持内皮细胞的完整性，在肺栓塞发展中起保护作用［18］。一氧化氮通过抑制核因子-κB（NF-κB）调节的炎症通路，从而抑制趋化因子如血管细胞黏附分子（VCAM）转录［19］。ApoB 促进而ApoA1 抑制全身炎症状态［20］。由此可推断，ApoB/ApoA1 比值是反映肺栓塞患者体内脂蛋白及炎症反应平衡的指标。高ApoB/ApoA1 比值提示“促进”与“抑制”平衡被打破，这或许是高ApoB/ApoA1比值肺栓塞患者死亡风险增加的原因。

年龄是目前评价肺栓塞患者病情运用最广泛的评分系统及危险分层的重要组成部分，本研究多因素Cox 分析显示，年龄是肺栓塞患者预后不良的独立危险因素。随着年龄的增长，机体产生促凝物质增加，血液黏滞度增高，血管内皮受损，内膜逐渐变粗糙，这些因素均与血栓的形成有着密切的关系。Sonne-Holm 等［21］发现，年龄增加与肺栓塞的不良结局独立相关。本研究发现，肺栓塞患者全因死亡率为24.3%，高于目前我国肺栓塞短期（30 d）全因死亡率（4.9%～6.6%）。分析原因：首先，随访时间不同，本次研究中位随访时间为31 个月，随着随访时间的延长，全因累计死亡率相应增加。本研究与Arshad 等［22］报道相似，该报道显示栓塞患者30 d、1 年、10 年的全因死亡率分别为9.0%、24.0%、41.5%。其次，可能与患者年龄、患病人群、遵医嘱情况不同相关，老年患者可能由于基础疾病、自身抵抗力、文化水平等因素严重影响患者预后。

综上所述，本研究证实入院时ApoB/ApoA1 比值升高与肺栓塞患者死亡风险增加有关，是预测其预后的有效因子，在临床上有助于指导治疗决策。然而，该研究主要基于动脉与静脉血栓形成具有相同的危险因素进行，但肺栓塞病理生理机制复杂，ApoB/ApoA1 升高使肺栓塞患者预后不良的具体机制有待开展多中心、更大样本的前瞻性研究进一步验证。