中药调控Janus激酶/信号转导和转录激活因子（JAK/STAT）信号通路防治肝细胞癌的研究现状

杨 星， 李淑娣， 刘江凯， 王 振， 李素领

1 河南中医药大学第一临床医院， 郑州 450046； 2 河南中医药大学第一附属医院 a.脾胃肝胆科， b.科研部，c.国医堂， 郑州 450000

世界卫生组织2020 年全球癌症负担年报［1］数据显示，肝细胞癌（HCC）发病率居恶性肿瘤第6位，病死率居全球癌症第3 位，而我国HCC 发病率和病死率呈逐年上升趋势，造成了沉重的社会和经济负担。早期HCC 缺乏特异性临床症状，症状隐匿，大部分患者发现时已发展至中晚期，失去手术治疗机会，而目前临床中的介入、免疫及靶向药物等治疗尚无法达到理想的治疗效果，且存在一定的不良反应及副作用［2］。中医药具有多靶点、多途径、多层次相互作用的机制特点，并且在抗HCC 中具有巨大的治疗潜力。Janus 激酶/信号转导和转录激活因子（JAK/STAT）信号通路被认为是细胞功能中的中心通信节点之一，具有控制存活、血管生成、免疫监视、侵袭和转移的功能［3］。研究［4-5］证实，活化的JAK/STAT信号通路可促进HCC细胞增殖和生长、血管生成、侵袭和迁移，改善炎症反应及免疫环境，改变细胞糖代谢方式，抑制细胞凋亡，从而诱发HCC 发生发展。但目前尚无中医药调控JAK/STAT 信号通路抗HCC 的最新综述。本文通过梳理JAK/STAT 信号通路在HCC 中的作用机制，以及中药单体、中药提取物和中药复方对JAK/STAT 信号通路的干预作用，以期为中医药防治HCC和临床新药研发给予理论依据和参考。

1 JAK/STAT信号通路在HCC中的作用机制

JAK/STAT信号通路主要有酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK 和转录因子STAT 组成。JAK 属于酪氨酸激酶家族，包含2个具有不同功能的激酶结构域。STAT 因子作为JAK 下游传递细胞信号，包含7 种亚型。当IFN、IL、血小板衍生因子、表皮生长因子和粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子等细胞因子结合酪氨酸激酶相关受体，使二聚化受体耦联的JAK 激酶磷酸化，活化的JAK 激酶催化受体上的酪氨酸残基使其磷酸化，招募和活化STAT，磷酸化的STAT 脱离受体，在细胞浆中形成同源或异源二聚体入核，在核中与下游靶基因结合并调节转录［6］。此外，JAK/STAT 信号通路的负性调节因子是近年的研究热点，主要包括活化STAT 的蛋白质抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶和细胞因子信号转导抑制因子（SOCS），上述因子均通过阻止JAK 的磷酸化和活化，从而影响STAT 的激活及核转移，拮抗配体-受体相互作用来抑制信号传导。

1.1 细胞凋亡 细胞凋亡被认为是一种程序性死亡，Bcl-2 家族包含促凋亡和抗凋亡蛋白，可调节细胞色素释放，导致Caspase-9 激活并活化Caspase-3，从而诱导细胞凋亡［7］。STAT3 激活后可诱导抗凋亡蛋白Bcl-2、Mcl-1 等表达增加，降低促凋亡蛋白Bax、Bak 和凋亡效应因子Caspase-3、Caspase-9表达，影响细胞增殖和凋亡［8］。存活蛋白（survivin）是凋亡抑制蛋白，具有抑制细胞凋亡和调节细胞周期双重功能。研究［9］表明，AG490P联合顺铂可阻断JAK/STAT通路中p-STAT3蛋白的表达，从而上调Caspase-3 的表达，进一步提高顺铂对肝癌生长的抑制作用，并促进其凋亡。研究［10-11］表明，LY294002 可以通过抑制JAK/STAT 通路中的各个组分，如JAK和STAT3的活化或磷酸化，调节下游Bcl-2、Bax蛋白表达，降低survivin 的表达，从而抑制肝癌细胞增殖，促进其凋亡。因此，抑制JAK/STAT信号转导可促进肝癌细胞凋亡，从而干预HCC的发生发展。

1.2 细胞侵袭、转移 基质金属蛋白酶（MMP）可通过降解各种细胞外基质蛋白成分，破坏组织屏障，阻碍肿瘤细胞入侵、浸润和转移［12］。癌细胞向远处转移是通过上皮间质转化（EMT）将癌细胞转变为具有运动能力的单个细胞，故EMT 是癌细胞迁移和侵袭的前提，而E-钙黏蛋白和Vimentin 是其关键蛋白［13］，E-钙黏蛋白表达的缺失可促进肝癌细胞转移和侵袭，N-钙黏蛋白异常表达可诱导癌细胞EMT 发生促进血管增生，提高癌细胞的侵袭能力［14］。研究［15］表明，STAT3可通过调节MMP-2 和MMP-9 的表达，促进HCC 细胞的侵袭。另有研究［16］证实，阻碍JAK/STAT 信号，可抑制EMT 相关基因（Twist1 及Vimentin）和N-钙黏蛋白的表达，上调E-钙黏蛋白，从而降低癌细胞的转移、增殖和侵袭潜力。由此可见，阻碍肝癌细胞中JAK/STAT 信号的传递可抑制肝癌细胞转移及侵袭，影响肝癌发展进程。

1.3 细胞增殖、生长 细胞增殖在肿瘤组织扩张中的调控机制非常复杂，涉及细胞周期相关基因、蛋白。Cyclin D1是调节细胞周期运行的重要蛋白，通过结合细胞周期依赖蛋白调控G1 期，参与细胞周期调节；Cyclin B 结合细胞周期蛋白依赖性激酶1（CDK1）产生有丝分裂因子，调节细胞有丝分裂，抑制其表达水平可阻碍细胞周期的运行［17-18］。此外，转录因子c-Myc具有调控凋亡、控制细胞周期的功能。Yin 等［19］研究证明，LINC00346 过表达后可激活JAK/STAT 信号，进而上调BCL-2、Cyclin D1 和c-Myc 的表达水平，促进细胞周期运行，抑制细胞凋亡；而LINC00346 的缺失则抑制该信号及下游分子。另有研究［20］表明，肝癌细胞活力的降低可归因于凋亡细胞死亡的显著增加和抑制JAK/STAT 信号通路后细胞周期停滞的发生。此外，二聚化的STAT 可易位至细胞核并增加下游基因c-Myc的转录活性增加，因此JAK/STAT 通路的激活是肝癌细胞增殖和存活所必需的［21］。综上所述，JAK/STAT 信号的异常传导可阻碍肝癌细胞增殖和生长，进一步防治HCC。

1.4 炎症反应和免疫环境 炎症因子与肿瘤的发生密切相关，参与肿瘤细胞侵袭转移，肿瘤微环境相关免疫分子参与肿瘤的免疫逃逸［22］。IL-3 激活肿瘤细胞中的STAT6 引发炎症，诱导STAT3 活化促进细胞因子和趋化因子（如IL-6 和IL-1b）的表达和分泌［23］。STAT的持续激活可调节肿瘤免疫微环境，确保肿瘤微环境有利于肿瘤细胞，免疫细胞也可能对微环境中存在的其他IL和炎症分子产生反应，从而导致STAT3激活。研究［24］证实，IL-3介导的调节性树突状细胞（DC）中的STAT6激活对血清吲哚胺2，3双加氧酶的产生至关重要，当HCC 组织用IL-6 处理后，DC 上调STAT，激活并产生血清吲哚胺2，3 双加氧酶，导致对T 淋巴细胞起免疫抑制作用。Sun 等［25］研究表明，STAT3 在HCC 介导的NK 细胞功能障碍中的关键作用，并强调了STAT3阻断对HCC免疫治疗的重要性，此外还可以恢复NK 细胞的细胞毒性。由此可见，STAT3 活化对于调节肿瘤微环境中存在的免疫细胞和细胞因子至关重要，以确保肿瘤细胞能够逃避细胞凋亡并存活。

1.5 血管生成 血管内皮生长因子（VEGF）在诱导肿瘤血管生成中至关重要，是新生血管生成的中心调控因子［26］。研究［27］证实，VEGF的表达受多种因素调节，活化的STAT3与VEGF基因的启动子区域结合增加转录，STAT3持续激活导致肿瘤血管生成。此外，在肿瘤细胞转化过程中，STAT3与VEGF之间可能存在正反馈机制，即STAT3上调VEGF，而VEGF与细胞表面VEGF受体（VEGFR）结合激活IL-6/STAT3 信号通路，进一步上调VEGF表达，促进肿瘤组织的血管生成。VEGF的表达还受到缺氧这一因素的调节，可通过缺氧诱导因子1（HIF-1）诱导VEGF 在肿瘤组织中的分泌和表达，以刺激肿瘤组织中的血管生成，研究［28］表明STAT3可以抑制HIF-1α 的降解并增加其合成。因此STAT3 是内皮细胞增殖、迁移和血管生成所必需的。

1.6 细胞自噬 自噬的作用机制复杂，在肿瘤的各个阶段具有不同的作用。研究［29］表明，JAK/STAT 通路与肝癌细胞自噬相关，在癌细胞组织中阻断JAK 可通过激活自噬因子产生自噬，LC3 是自噬体膜上的标记蛋白，当自噬激活后会转化成LC3-Ⅱ，在一定程度上反应自噬体的数量。研究［30］表明，STAT3的激活破坏Beclin1/Vps34 复合物的形成，最终抑制自噬；而失活的STAT3会诱导自噬相关蛋白表达，引发自噬发生。另有研究［31］证实，肿瘤组织中p-JAK2和p-STAT3表达越高，肿瘤越大分化程度越低且易发生转移，在该组织中LC3的表达明显升高，提示JAK2/STAT3信号通路阻断可促进细胞自噬水平。大多数研究［32］证实，JAK/STAT 信号与自噬负相关，但也有一些研究是相反的，不同的结果可通过不同的细胞系或STAT3磷酸化位点的差异来解释。因此，JAK/STAT信号传导的激活可抑制肝癌细胞自噬，从而促进肝癌细胞存活。

1.7 铁代谢 铁代谢蛋白的失调对于促进肿瘤生长至关重要，同源二聚体跨膜蛋白TFR 可通过受体内吞机制与转铁蛋白相互作用，并在铁代谢中起关键作用［33］。铁转运蛋白（FPN）是参与铁运输和代谢的关键蛋白质，FPN 下调与铁调素表达升高有关，因此高FPN 表达被认为是癌症良好预后的有力预测指标。铁调素是铁代谢的中枢调节剂，研究［34］证实铁调素在肿瘤组织中高度表达，通过JAK2 活化和STAT3 磷酸化激活JAK/STAT 信号级联，与癌变和肿瘤进展有关。另有研究［35］证实，铁通过与CDK1 结合和激活JAK/STAT信号传导来促进肿瘤细胞增殖。JAK/STAT信号的激活剂IFN-γ，可防止HCC 细胞凋亡并调节细胞周期促进增殖，在HCC 中铁代谢与免疫相关JAK/STAT信号传导息息相关［36］。因此，JAK-STAT信号的异常激活可调控铁代谢，参与HCC 细胞增殖、凋亡以及免疫。

1.8 药物耐药性 肿瘤细胞多药耐药性是HCC 治疗失败的一个显著原因。多药耐药性的发生机制十分复杂，涉及多种机制、信号以及基因。临床上的药物治疗，多数以杀死肿瘤细胞和正常细胞为主，通过诱发炎症，导致多种炎性细胞因子（包含IL-6、IL-8、TNF-α等）表达上调来实现的［37］。研究［38］表明，IL-6 的上调可通过激活下游信号JAK/STAT3、PI3K/Akt、Ras-MAPK等信号通路促进MAPK 的丝裂原活化，从而提高多种耐药蛋白的表达，并导致HCC细胞抵抗药物治疗。研究［39］表明，STAT3 的抑制剂S31-201 可抑制STAT3 二聚化和转录活性，联合索拉非尼给药后能够协同抑制肝癌细胞的药物抵抗和生长，增强索拉非尼诱导的细胞凋亡。

综上所述，HCC 的恶性生物学行为与异常激活的JAK/STAT 信号通路息息相关，包括肝癌细胞凋亡、转移及侵袭、增殖及生长，肝癌细胞炎症及免疫环境、血管生成、自噬、铁代谢和HCC药物耐药性等多个方面，对HCC的发生和发展有着十分重要的作用。

2 中药干预JAK/STAT信号通路治疗HCC

肝癌在传统医学中归属于“肝积”“胁痛”“癥瘕”“积聚”等范畴，本病是由于六淫邪毒、七情怫郁、饮食失调、宿有旧疾、脏腑受损等原因导致脏腑功能失调，气血津液运行失常，产生气滞、血瘀、痰结、湿聚、热毒等病理变化，相互纠结，蕴结于脏腑，日久积滞而成的一类恶性疾病，肝癌的病因病机，总属正气亏虚，气滞、血瘀、湿热、痰浊等凝结所成，与肝、肾、脾等脏腑密切相关，治疗以扶正健脾为主，同时兼以疏肝、清热、化瘀软坚散结［40］。中医药具有多靶点、多途径、多层次相互作用的机制特点，并且在抗HCC具有巨大的治疗潜力，且具有不良反应及副作用小、疗效好等特点。一项Meta 分析［41］表明，中药联合基础西医治疗，在提高瘤体近期疗效，改善血清甲胎蛋白（AFP）、肝功能（AST、ALT、TBil）、免疫指标（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）和减少不良反应等方面优于单用西药治疗，差异有统计学意义（P＜0.05）。卢冬彦等［42］研究显示，经参芪化瘀方联合TACE 治疗4 周后，治疗组中医临床症状的改善程度及生活质量均优于对照组（P＜0.05），血清AFP、IL-6、IL-1β、TNF-α 水平均低于对照组（P＜0.05），从而减轻HCC 患者中医临床症状，提高其生活质量。由此可见，以整体观和辨证观为特点的中医药治疗，在延长肝癌生存期，减少肝癌术后复发率，改变临床症状，提高机体抵抗力，减轻放化疗不良反应和提高患者的生活质量方面有独到的优势。

2.1 中药活性成分及提取物

2.1.1 黄酮类化合物 研究显示，野黄芩素［43］和马鞭草总黄酮［44］可显著抑制HCC 组织中JAK2/STAT3信号传导，升高E-钙黏蛋白水平，此外马鞭草总黄酮还可降低IL-6的表达，从而抑制HCC细胞的增殖和侵袭。黎敏航等［45］研究表明，荔枝核总黄酮显著上调SHP-1 表达，抑制JAK2、STAT3 磷酸化水平，联合JAK2 抑制剂后，进一步抑制二者磷酸化，增加E-钙黏蛋白表达，减少Vimentin，从而逆转HepG2 细胞的EMT转化以减弱其迁移与侵袭能力，并抑制增殖促进其凋亡。刘嘉华等［46］研究认为，黑枸杞花青素联合自噬抑制剂可诱导肝癌细胞核出现明显的凋亡形态变化，提高肝癌细胞凋亡率，主要是通过抑制JAK2、STAT3 mRNA 和蛋白质表达水平，阻碍JAK/STAT 信号传导，从而显著提高LC3 mRNA 和LC3-Ⅱ蛋白表达，促进肝癌细胞凋亡并增强细胞自噬。

2.1.2 多糖类化合物 黄芪多糖是中草药黄芪的主要活性成分，具有抗肿瘤和免疫调节等多种活性。徐放等［47］研究证实，黄芪多糖可显著降低p-STAT3/STAT3 和p-STAT5/STAT5 的蛋白表达，从而抑制肝癌SMMC-7721 细胞的迁移和侵袭能力；给予JAK/STAT信号激活剂colivelin 后，发现黄芪多糖的抑制效果被colivelin 逆转。Ren 等［48］研究发现，HCC 组织中铁调素的阳性率显著增高，在蒲公英多糖干预后，显著降低p-JAK2 和p-STAT3 的表达，阻碍JAK2/STAT3 信号传导，抑制铁调素的表达，从而调节HCC 细胞和移植肿瘤中的铁负荷。Shen等［49］研究证实，南瓜多糖能抑制IL-6 诱导的STAT3 磷酸化以及随后的癌细胞核易位，显著降低STAT2 磷酸化和JAK2 活性，上调SHP-1表达，直接诱导HepG3 细胞的凋亡。卢战辉等［50］研究认为，随着海参多糖浓度的增加，对JAK2、STAT3和survivin 及其磷酸化水平的抑制效果逐渐增强，阻碍JAK2/STAT3/survivin 通路的传导，从而抑制肝癌细胞的增殖并促进其凋亡。

2.1.3 萜类化合物 葫芦素是具有广泛的药理作用，包括抗癌、细胞保护和抗炎活性等。研究表明，葫芦素E［20］和葫芦素I［51］诱导p-JAK3 和p-STAT3 水平时间和浓度依赖性降低，并阻断STAT3磷酸化和随后的核易位，诱发细胞周期停滞并促进细胞凋亡，从而抑制肝癌细胞活力。Zhu 等［52］研究表明，斑蝥素处理后6 h 后，EphB4 的表达水平下降，显著抑制JAK2 和STAT3 的磷酸化水平，并抑制p-STAT3 在细胞质中的积累及其核易位，抑制肝癌细胞生长，诱导其凋亡。苍耳亭具有抗癌、抗血管生成、抗炎、抗寄生虫等生物作用。研究［53］证实，苍耳亭显著抑制IFN-α 诱导的JAK1、TYK2 和STAT3 的磷酸化，并抑制IL-3 诱导的STAT2 活化，阻碍JAK/STAT 信号转导，从而抑制肝癌细胞生长。Han等［54］研究发现，隐丹参酮以时间和剂量依赖性的方式降低STAT3 磷酸化和JAK2 的活性，抑制JAK2/STAT3 信号表现出抗肿瘤细胞增殖作用，诱导HCC 凋亡。另有研究［55］表明，经青蒿素干预后，荷瘤小鼠组织中JAK2 和STAT3 磷酸化显著降低，同时下调Caspase-3 蛋白表达，从而抑制JAK2/STAT3 信号传导，诱导HCC凋亡，进而发挥抗肿瘤作用。

2.1.4 酚类化合物 姜黄素是中药姜黄的主要活性成分，具有抗炎［56］、抗肿瘤和保护肝肾等药理活性。有研究［57］证实，姜黄素联合索拉非尼可降低血清ALT水平，尤其能下调索拉非尼治疗肝组织中AFP 水平和显著增加NK 细胞比例，具有抑制肿瘤生长、保护肝功能和激活宿主免疫反应的作用，这可能与姜黄素抑制IL-6/JAK/STAT信号传导以及上调抗炎细胞因子IL-4表达相关。丹皮酚具有消炎、解热、镇痛的疗效，研究表明其对肝癌细胞具有一定的抑制作用。于洋洋等［58］研究发现，丹皮酚以剂量依赖性（60 mg/L）显著抑制JAK1、JAK2、STAT3、STAT5蛋白表达量，从而抑制JAK/STAT信号通路，诱导肝癌细胞凋亡并抑制其增殖。

2.1.5 生物碱 荷包牡丹碱是异喹啉类生物碱，具有抗癌、镇静、镇痛及肠道平滑肌解痉作用。郭锰等［59］研究证实，荷包牡丹碱可显著抑制VEGF、MMP-2、MMP-9基因表达及p-JAK2、p-STAT3 蛋白表达，抑制JAK2/STAT3 信号通路的活化，从而抑制人肝癌细胞MHCC97-H 细胞的转移及侵袭，间接抑制细胞活力、细胞黏附能力、伤口愈合能力和穿膜数。氧化槐果碱具有抗肿瘤、镇痛、抗炎等药理学作用。谢俊杰等［60］研究表明，氧化槐果碱对人肝癌SMMC-7721 细胞有抑制增殖、诱导凋亡的作用，可能是通过抑制STAT3、STAT5表达量，阻滞JAK/STAT信号转导，从而上调促凋亡Bax基因表达，下调抗凋亡Bcl-2基因表达来实现的。

2.1.6 其他类化合物 已证实，白花丹醌其具有抗炎、抗癌、抗氧化、抗菌等多种生物活性。研究［61］表明，白花丹醌能抑制JAK2/STAT3 信号的激活，下调N-钙黏蛋白、MMP-2 蛋白表达，上调E-钙黏蛋白表达，从而抑制人肝癌细胞的侵袭和迁移。龙晓霞等［62］研究认为，蛇床子素主要是通过抑制N-钙黏蛋白、Vimentin、JAK 和STAT3 蛋白表达及磷酸化，并显著激活Bax/Bcl-2、Caspase-3 和E-钙黏蛋白，从而抑制细胞增殖和侵袭，并促进细胞凋亡来实现抗肝癌效应。沙蟾毒精是蟾皮中的蟾蜍二烯酸内酯类化合物之一，其可降低组织中IL-8、p-JAK1、p-JAK2 和p-STAT3 蛋白表达量及浓度依赖性，从而抑制JAK/STAT3 信号激活，抑制肝癌HepG2细胞增殖并诱导其凋亡［63］。张阳等［64］研究人肝癌耐药细胞HepG2/ADM发现，醉茄素A可通过阻碍JAK2/SAT3 信号传导来抑制HepG2/ADM 细胞增殖，并显著降低Bcl-2和升高Caspase-3蛋白表达量，促使HepG2/ADM 细胞发生细胞核碎片化、固缩以及细胞凋亡指数和凋亡率升高，从而诱导肝癌细胞凋亡。

2.1.7 中药提取物 Elbakry 等［65］研究发现，石榴皮提取物可抑制肝癌HepG2细胞增殖，并显著降低JAK、STAT2、STAT3 蛋白质表达，增加PPAR-γ 和Caspase-3的表达量，从而诱导肝癌细胞凋亡。青蒿琥酯具有抗疟、抗肿瘤、抗炎等多种药理作用。Ilamathi 等［66］研究发现，亚硝基二乙胺可显著上调肝组织中IL-6、p-JAK2、p-STAT3、Bcl-xL 和Bcl-2 的 表 达，下 调Caspase-3 和SOCS3，而给予青蒿琥酯干预后，与亚硝基二乙胺的影响相反，其可通过SOCS3 的上调促进反馈环抑制JAK/STAT 信号，发挥抗肿瘤，抗增殖和促凋亡功效。Gao 等［67］研究表明，IL-6 通过下调E-钙黏蛋白，上调N-钙黏蛋白、Vimentin 蛋白表达在HCC 细胞的诱导EMT，去甲斑蝥素干预后，以剂量依赖性显著拮抗IL-6的抑制或促进作用来抑制EMT 进程和肿瘤侵袭力。陈丰穗等［68］研究认为，苦参素注射液可降低p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3 水平，且高剂量组效果最佳，表明苦参素注射液能够通过调控该通路抑制JAK2/STAT3信号来增强顺铂化疗敏感性。

综上所述，中药提取物可通过调控JAK/STAT 信号通路干预HCC 发生和发展，主要包含黄酮类化合物、多糖类化合物、萜类化合物、酚类化合物、生物碱、其他化合物以及中药提取物，其中黄酮类多糖类以及萜类研究较为丰富。中药活性成分及提取物主要是通过调控JAK/STAT 信号通路过程中的各个组分以及该信号通路的下游分子，如E-钙黏蛋白、N-钙黏蛋白、Vimentin，促凋亡蛋白、抗凋亡蛋白、LC3、LC3-Ⅱ、Cyclin D1、c-Myc、Cyclin B、CDK1 和Caspase 等，从而抑制HCC 细胞增殖、转移和侵袭、炎症反应以及促进其凋亡等作用，发挥抗HCC 作用，此外这些中药主要具有清热解毒、活血软坚散结、益气扶正之功，与HCC的中医辨证论治相符合。

现将中药提取物靶向JAK/STAT 信号通路抗HCC的作用机制总结如下，见表1。

表1 中药活性成分及提取物靶向JAK/STAT信号通路调控HCC的作用机制Table 1 The mechanism of action of traditional Chinese medicine active ingredients and extracts targeting the JAK/STAT signaling pathway to regulate HCC

2.2 中药复方 芪楼丸包括黄芪、重楼、女贞子、墨旱莲、莪术、白术等，具有益气养阴、扶助正气、祛邪解毒抗癌等功效。康莉等［69］研究表明，芪楼丸可提高Bax、Caspase-3，Caspase-9 的表达，降低Bcl-2 mRNA、JAK2、STAT3 和Bcl-2 蛋白表达以及JAK2、STAT3 磷酸化水平，从而抑制人肝癌HepG2细胞增殖，促进其凋亡。茵陈蒿汤是《伤寒杂病论》中治疗湿热黄疸的著名方，由茵陈、栀子、大黄组成，具有清热，利湿，退黄之功效。谭章斌等［70］研究证实，茵陈蒿汤强烈抑制JAK2/STAT3信号通路，导致该信号通路下游增殖相关蛋白Cyclin D1、c-Myc以及抗凋亡相关蛋白Mcl-1、Bcl-XL表达的抑制，从而抑制肝癌细胞增殖，诱导细胞凋亡。一贯煎是中医滋阴柔肝的名方，由北沙参、麦冬、当归、生地黄、枸杞子和川楝子组成，内寓滋水涵木之意。谢斌等［71］研究发现，一贯煎具有明显的抑瘤作用，其可显著降低JAK1、STAT1 磷酸化水平和c-Myc、Bcl-2 蛋白表达，并促进p53蛋白表达，表明一贯煎能抑制肝癌细胞增殖，促进其凋亡，其机制是通过可能阻碍JAK1/STAT1信号通路传导实现的。复方苦参注射液是由苦参、白土茯苓等中药组成，具有清热解毒、利湿散结的功效，其在肝癌的辅助治疗中展现出积极价值。张大为等［72］研究发现，复方苦参注射液可明显减少细胞中CyclinD1、c-Myc、Bcl-xL 的表达量和细胞中MMP2、MMP9 的表达量，并同时下调肝癌组织中p-JAK2及p-STAT3的表达，从而抑制肝癌HepG2细胞增殖、侵袭。

由此可见，中药复方在HCC的治疗上具有显著的功效。目前研究发现，中药复方靶向JAK/STAT 信号治疗HCC的研究较为缺乏。本文通过总结芪楼丸、茵陈蒿汤、一贯煎、复方苦参注射液、苦参素注射液等中药复方发现，中药复方可通过JAK/STAT 信号通路干预HCC进程，以及影响Bcl-2、Cyclin D1、c-Myc、Mcl-1、Bcl-xL 和p53等JAK/STAT 信号通路的上下游分子，参与JAK/STAT 信号转导产生抗侵袭、抗增殖、促凋亡和增强化学敏感性的作用，发挥防治HCC 的效应，此外这些中药复方的主要功效是益气养阴扶正、清热解毒、疏肝行气化瘀散结等，与HCC 的中医病因病机相符合。

现将中药复方靶向JAK/STAT信号通路抗HCC的作用机制总结如下，见表2。

3 小结与展望

JAK/STAT 信号通路在HCC 中的作用机制常被报道。近年来大量研究表明，中药在防治HCC上具有独特优势，可以控制HCC的发展，提高人体免疫力、改善临床症状、减轻放化疗不良反应，提高患者的生活质量。本研究通过梳理并总结近年来影响HCC 的JAK/STAT 信号通路的中药单体、提取物及复方发现，中药可以调控JAK/STAT 信号通路影响细胞侵袭、转移、增殖、生长、凋亡、自噬、血管生成、炎症/免疫反应、铁代谢和药物耐药性等多个方面，达到抗HCC效应，展现中药通过JAK/STAT信号通路防治HCC的广阔前景，以期为中医药治疗HCC和临床新药开发提供理论依据与参考。但目前仍存在一些亟须解决的问题：（1）目前中药靶向JAK/STAT信号治疗HCC的研究大多数集中在对HepG2 细胞增殖、侵袭和凋亡等方面，而对其他肝癌细胞系研究较少。中草药独特的复杂结构和多样性使其具有多途径、多靶点的特点，对HCC 的发病机制具有抑制作用，因此从宏观到微观、从单个细胞到细胞网格、从细胞或动物实验到临床试验是目前研究瓶颈之一。（2）目前JAK/STAT信号通路对HCC的作用机制，主要集中在侵袭、转移、增殖、生长、凋亡、自噬、血管生成、炎症/免疫反应、铁代谢和药物耐药性，而中药干预主要集中在抑制HCC细胞增殖、生长、侵袭、迁移和凋亡方面，缺乏影响血管生成、炎症/免疫反应和铁代谢等方面的研究。HCC 的发病机制的多样性和复杂性表明，其需要从多角度、多层面、多学科和多手段来提供全面的治疗，因此剖析HCC的发病机制和多条信号通路的作用机制对HCC 的治疗具有重要的作用。（3）不同信号通路之间存在相互协同和相互拮抗的作用，使细胞信号通路形成复杂的网络。JAK/STAT 信号通路的传导方式较为简单，但该信号通路与TGF-β/Smad、PI3K/Akt和NF-κB等其他信号通路存在串扰，使其成为一条复杂的信号通路，目前尚无JAK/STAT 与其他信号串扰影响HCC 的报道。（4）对JAK/STAT 通路的负性调节因子发挥抗HCC 的作用机制研究主要集中在SOCS，而对蛋白质抑制剂和蛋白酪氨酸磷酸酶的研究较少，以及对靶向负性调节因子的中药研究较少，可进一步研究，加强中医药防治HCC 的效应，更好地发挥中药多靶点、多层次、多途径优势，为进一步开发抗HCC新型药物奠定基础。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：杨星负责课题设计，资料收集，分析文献资料，撰写论文；王振、李淑娣负责修改论文；李素领、刘江凯负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。