白蛋白相关比值对HBV相关慢加急性肝衰竭患者死亡风险的预测价值

曾 玉， 王 航， 邓存良， 盛云建

1 西南医科大学附属医院感染性疾病科， 四川 泸州 646000； 2 达州市中西医结合医院消化内科， 四川达州 635002

慢加急性肝衰竭（ACLF）是在慢性肝病基础上发生的肝和肝外器官衰竭的一种临床综合征，它与高死亡风险相关［1］。ACLF 的主要原因在不同地区有所不同，在西方国家是酒精性肝炎，而在亚洲地区主要是HBV感染［2］。目前针对ACLF尚无特异性的治疗方法。肝移植是目前已知且确定可以有效改善ACLF 临床结局的治疗方法，但能够得到肝移植治疗的患者十分有限。其他新兴疗法包括粒细胞集落刺激因子，细胞疗法是肝移植有希望的替代品，但其安全性和有效性需要得到进一步验证［3-4］。因此早期评估ACLF 患者预后并选择合适的治疗方式至关重要。

为了预测ACLF 的短期结局，目前常用以下几种评分系统，如Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分、MELD评分、MELD-Na 评分、慢性肝衰竭序贯器官衰竭评估（CLIF-SOFA）评分。然而，这些模型主要分析酒精性肝炎或HCV相关ACLF的患者。在中国，大多数ACLF患者与慢性HBV感染有关。因此，这些评分系统在HBVACLF中的预测价值需要进一步研究［5］。在可用的预测模型中，MELD评分最常用。然而，MELD评分并不能解释腹水和肝性脑病等并发症，还受到利尿剂、出血和细菌感染等因素的影响。因此，有必要联系其他参数，构建能够有效预测HBV-ACLF患者预后的模型。

人血清白蛋白是在肝脏中合成的一种蛋白质，是最丰富的血浆蛋白，约占总蛋白含量的50%［6］。低白蛋白血症反映了肝脏合成功能的恶化［7］。ACLF 患者存在免疫功能障碍，研究［8］表明可以通过输注血清白蛋白来结合和灭活前列腺素E2 进而逆转血浆介导的免疫功能障碍。正因为白蛋白在机体的许多生理病理过程都发挥了作用，很多研究报道了不同实验指标和白蛋白比值与疾病预后的关系，如中性粒细胞计数与白蛋白比值［9］、胆红素与白蛋白比值［10］、红细胞分布宽度与白蛋白比值［11-12］、肌酐与白蛋白比值［13］、INR 与白蛋白比值［14］。但目前尚缺乏上述白蛋白相关比值在HBV-ACLF 患者中的预后价值研究。因此，本研究旨在明确血清学指标与白蛋白的比值对HBVACLF 的预后价值，以早期判断患者死亡风险，指导临床及时干预并选择合适的治疗策略。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性收集西南医科大学附属医院感 染 科2017 年6 月—2022 年2 月 收 治的354 例HBVACLF 患者的一般临床资料及实验室检验指标。纳入标准：依据我国《肝衰竭诊疗指南（2018 年版）》中ACLF诊断标准［15］。排除标准：（1）肝癌或其他恶性肿瘤、肝移植；（2）合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒或巨细胞病毒、EB 病毒以及HIV 的感染者；（3）合并其他病因（如酒精性、自身免疫性、药物性等）导致的ACLF；（4）临床资料不全、失访的患者。随访获得患者90 天的病情转归情况，根据患者临床结局分为生存组（n=272）和死亡组（n=82）。

1.2 临床资料和实验室指标 记录患者的性别、年龄、并发症和基线（入院后首次）实验室指标：HBVDNA 定量、ALT、AST、Alb、TBil、DBil、GGT、ALP、肌酐（CREA）、WBC、中性粒细胞计数（NEU）、Hb、红细胞分布宽度（RDW）、PLT、INR等。并计算白蛋白相关比值［总胆红素/白蛋白比值（TAR）=TBil（μmol/L）/Alb（g/dL）、肌酐/白蛋白比值（CAR）=CREA（μmol/L）/Alb（g/dL）、凝血酶原时间国际标准化比值/白蛋白比值（IAR）=INR/Alb（g/dL）、中性粒细胞计数/白蛋白比值（NAR）=NEU（×109/L）/Alb（g/dL）、红细胞分布宽度/白蛋白比值（RAR）=RDW（%）/Alb（g/dL）］及MELD 评分［MELD=3.8×ln TBil（mg/dL）+11.2×ln INR+9.6×ln CREA（mg/dL）+6.4］［16］。

1.3 统计学方法 使用SPSS 27.0和MedCalc 20.0.22进行统计分析。符合正态分布的计量资料用xˉ±s表示，两组间比较采用成组t检验；非正态分布计量资料采用M（P25～P75）表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料采用频数及百分比表示，组间比较采用χ2检验。白蛋白相关比值与MELD 评分之间的相关性分析采用Spearman 相关分析法。采用Logistic 回归探讨MELD 评分、TAR、CAR、IAR、NAR 和RAR 与不良预后的关系。用受试者工作特征曲线（ROC 曲线）下面积（AUC）分析各因素的预测准确性，使用De-Long检验进行AUC 之间的比较，比较各因素间的敏感度、特异度、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存组和死亡组基线特征的比较 本研究共纳入354 例患者，男292 例，女62 例，年龄（48.26±12.47）岁，ACLF 分型以A 型和C 型为主。生存组的MELD 评分、TAR、CAR、IAR、NAR、RAR 比死亡组更低，差异均有统计学意义（P值均＜0.05）；与生存组相比，死亡患者更有可能出现腹水、肝性脑病、上消化道出血或细菌感染（P值均＜0.05）（表1）。

表1 生存组和死亡组基线特征的比较Table 1 Comparisons of baseline characteristics between the survivors and non-survivors

2.2 MELD评分与白蛋白相关比值的相关性 总患者人群：MELD 评分与TAR（r=0.657）、CAR（r=0.616）、IAR（r=0.733）、NAR（r=0.392）及RAR（r=0.380）均呈正相关（P值均＜0.001）（图1）。A 型患者：MELD 评分与TAR（r=0.665）、CAR（r=0.595）、IAR（r=0.714）、NAR（r=0.379）及RAR（r=0.444）均呈正相关（P值均＜0.001）。B型患者：MELD评分与TAR（r=0.782）及IAR（r=0.716）呈正相关（P值均＜0.001），而与CAR、NAR及RAR未发现相关性。C 型患者：MELD 评分与TAR（r=0.614）、CAR（r=0.585）、IAR（r=0.721）、NAR（r=0.371）及RAR（r=0.250）均呈正相关（P值均＜0.001）。

图1 总患者人群白蛋白相关比值与MELD评分的相关性Figure 1 Correlations of MELD score with albumin-related ratios in total patients

2.3 白蛋白相关比值对HBV-ACLF 患者死亡风险的预测 将MELD 评分及白蛋白相关比值进行单因素回归分析，结果显示MELD 评分、TAR、CAR、IAR、NAR、RAR 均为患者死亡的危险因素，将上述指标进一步行多因素分析，结果显示只有高TAR 和高IAR 被确定为死亡的独立危险因素，OR值分别为1.014、22.052（P值均＜0.001）（表2）。通过绘制白蛋白相关比值及MELD 评分的ROC 曲线来评估这些指标对死亡的区分能力，得到相应的AUC 值，结果显示MELD、TAR、IAR 的AUC 值高于CAR、NAR、PAR 的AUC 值，差异均具有统计学意义（P值均＜0.05）。在上述6个指标中，MELD评分的敏感度最高，为86.59%，而CAR的特异度最高，为77.57%。TAR 的PPV 最高为46.14%，而MELD评分的NPV最高，为93.74%。当TAR和IAR联合使用时，其敏感度和特异度分别为76.80%和71.30%，AUC 值为0.809，与MELD、IAR 的AUC 值相当（P值均＞0.05）（表3、图2）。进一步将A、C 两型患者分别进行ROC 曲线分析，结果显示MELD、TAR、IAR 的AUC 值仍高于CAR、NAR、PAR 的AUC 值，差异均具有统计学意义（P值均＜0.05），当TAR 和IAR联合使用时，AUC 值仍最高，分别为0.884、0.733（表4、5）。由于B 型患者仅有17 例，样本量少，故未进行ROC曲线分析。

图2 白蛋白相关比值及MELD评分预测HBV-ACLF患者90天死亡率的ROC曲线Figure 2 ROC curve analyses for albumin-related ratios and MELD score for prediction of 90-day mortality in HBV-ACLF patients

表2 白蛋白相关比值与MELD评分的Logistic 回归分析Table 2 Logistic regression analysis of albumin-related ratios and MELD score

表3 不同评分系统预测HBV-ACLF患者总人群90天死亡率的准确性Table 3 Prognostic accuracies of different scoring systems for predicting 90-day mortality in total HBV-ACLF patients

表4 不同评分系统预测A型HBV-ACLF患者90天死亡率的效能Table 4 Prognostic accuracies of different scoring systems for predicting 90-day mortality in patients with type A HBV-ACLF

3 讨论

HBV-ACLF 患者的死亡风险很高，判断其预后具有挑战性。目前ACLF 的发病机制尚不完全清楚，研究表明全身炎症反应在ACLF的发病机制中发挥至关重要的作用，并且全身炎症的严重程度与ACLF 的严重程度和住院病程密切相关。因此，炎症介质的序贯测量可被考虑作为预测治疗效果和患者预后的相关指标［17］。白蛋白被认为是一种阴性急性期蛋白，多用于维持胶体渗透压，也可能影响微血管完整性和炎症反应的各个方面，包括中性粒细胞黏附和细胞信号传导部分的活性［6］。既往白蛋白相关生物标志物对疾病预后的价值研究多集中于癌症、肝硬化等方面，而本研究主要聚焦其对HBV-ACLF的预后预测价值。

本研究纳入了5 种白蛋白相关比值，其中RAR、NAR 被 认 为 是 新 型 炎 症 生 物 标 志 物［9，12］。据 报道［18］，RDW 与慢性乙型肝炎的严重程度呈正相关，可以独立预测乙型肝炎相关肝硬化患者的远期预后。也有研究［19］表明，RDW 是HBV-ACLF 患者90 天死亡率的独立预后指标。目前的研究表明RAR 在多种疾病的预后评估中都发挥了作用，如曾被用于评估心力衰竭患者的预后［12］，也被认为与癌症的全因死亡率相关［11］。中性粒细胞作为经典的炎症因子之一，具有产生活性氧、释放炎症蛋白等功能［20］，也可导致肝损伤。有研究［9］发现NAR 可作为HBV 相关失代偿性肝硬化的预后指标；在本研究结果中，单因素分析显示RAR、NAR 在生存组中更低，差异均具有统计学意义，但在多变量分析中，RAR 及NAR 未被确定为HBV-ACLF 患者90天预后的独立危险因素，可能是因为不同研究纳入的风险因素不同所致。

肾功能不全是晚期慢性肝病的重要并发症，与发病率和死亡率显著增加有关。血清肌酐用于定义和量化晚期慢性肝病的肾功能不全［21］。既往有研究［13］表示肌酐/白蛋白比值可作为无典型危险因素ST 段抬高型心肌梗死患者死亡率的预测指标。在本研究中，并发肝肾综合征的患者仅为1.7%，可能与纳入患者较少或者临床诊断时较保守相关。CAR在单因素分析中显示与HBV-ACLF 患者90 天死亡率相关，并且与MELD评分呈正相关（r=0.616）。然而，在多变量分析中，CAR并未确定为HBV-ACLF患者死亡的独立影响因素。

肝脏疾病的特征是由肝脏合成功能障碍和门静脉高压引起的各个阶段的变化。无论是急性肝衰竭还是慢性肝病，蛋白质合成障碍的进展与肝病的进展和预后密切相关［22］。凝血相关参数的变化是晚期肝病的标志，INR 与肝病的进展和预后密不可分，将INR纳入多种肝病的预后评分中，证明INR 与肝脏合成功能障碍密切相关。IAR 由INR 及Alb 计算得出，两者反映了肝脏的合成功能。对于IAR 在临床上的运用价值，有研究［14］报道IAR可作为预测危重肝硬化患者肝脏合成功能和死亡率的生物标志物。ACLF 和危重肝硬化患者一样，也存在肝脏合成功能障碍等肝功能异常。Gao等［23］对865例重症肝硬化患者进行大型回顾性研究，从外部验证了IAR 是重症肝硬化患者不良预后独立且重要的影响因素，AUC为0.72。在本研究中，IAR 的AUC 值为0.788，亚型分析结果显示A 型患者IAR 的AUC 值为0.848，C 型患者的为0.712。表明IAR 对HBV-ACLF 患者短期预后具有较好的预测价值。胆红素浓度升高作为肝功能障碍的标志，被认为可能与结局直接相关［24］。高胆红素浓度不仅可以反映肝脏排泄功能的改变，还可以反映机械性胆道梗阻和溶血，无明显原发病因的高胆红素血症是危重患者死亡的独立危险因素［25］。研究［10］发现在危重患者中，较高的胆红素和白蛋白比值与不良预后和死亡率有关，可以用来预测重症监护病房患者的预后。在本研究中，TAR 的AUC值为0.744，亚型分析结果显示A型患者TAR 的AUC 值为0.817，C 型患者的为0.690。此外，根据多因素分析结果，进一步将TAR 和IAR 联合进行二分类Logistic 分析，建立了TAR-IAR 模型，结果发现无论在总患者人群还是在亚型患者，ROC 曲线分析中都显示TAR-IAR 模型的AUC 值均优于单个指标的AUC 值，表明TAR 和IAR 的联合运用可以增加对HBV-ACLF 患者死亡风险的预测能力，有望为预测HBV-ACLF 患者的不良预后提供一种有效而简便的工具。

本研究发现TAR、CAR、IAR、NAR 和RAR 可作为HBV-ACLF 患者死亡风险预测的指标，但各个指标的预测价值不同。TAR、IAR 被证明对HBV-ACLF 患者90天的死亡率有很好的预测价值（AUC均＞0.7），且与MELD 评分呈正相关，其预测能力与MELD 评分相似。MELD评分广泛用于评估肝功能障碍的严重程度和预测肝病患者的预后，其采用了血清肌酐、TBil和INR［26］。相比之下，只需要检测血液样本的TAR 或IAR，比MELD评分更容易计算，成本更低，也更容易运用于临床。当TAR和IAR联用时，其对HBV-ACLF患者90天预后有更高的预测价值。由于本研究B 型患者样本量较少，故目前仅对A、C 两型患者进行了亚组分析，将在后续研究中纳入更多患者对B型进行分析。

本研究具有一定的局限性，首先该研究为单中心研究，纳入患者病例数有限，其次这是一项回顾性研究，没有动态观察相关指标的变化，后续将进一步采用多中心、前瞻性的临床试验来评估上述白蛋白相关比值在HBV-ACLF中的预测价值。

伦理学声明：本研究方案于2023 年2 月27 日经由西南医科大学附属医院临床试验伦理委员会审批，批号：KY2023060。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：曾玉负责课题设计，资料分析，撰写论文；王航参与收集数据，修改论文；盛云建、邓存良负责拟定研究方向及写作思路，指导文章撰写、修改及定稿。