戊型肝炎高风险人群的防治进展

朱月萍， 朱传武

苏州市第五人民医院感染科， 苏州市感染性疾病临床医学中心， 江苏 苏州 215131

世界卫生组织（WHO）提出在2030 年消除病毒性肝炎对人类健康的危害。戊型肝炎是常见的病毒性肝炎之一，自发现以来，一直为肝病基础和临床研究领域的专家所关注。戊型肝炎病毒（HEV）主要通过受病毒污染的水或食物经粪口途径传播。据WHO 估计，全球每年约有2 000 万人感染HEV，2015 年全球有44 000 人因HEV 感染导致的急性严重或暴发性肝炎而死亡［1］。我国戊型肝炎主要为散发病例。据国家统计局数据［2］显示，2021年我国戊型肝炎发病人数为26 049例，死亡14例，发病率为1.847 7/10万，死亡率为0.001/10 万。死亡的患者主要见于HEV 感染的高风险人群。并且，既往认为的HEV 感染仅限于急性病程，但在免疫功能低下人群也会发展为慢性HEV感染，出现慢性肝炎，甚至进展到肝硬化［3-4］。因此，加强对HEV 的监测、预防和治疗已引起肝病学界的高度重视。本文就HEV 感染的高风险人群预防和治疗进展进行综述。

1 HEV感染的现状

HEV 基因组为单股正链RNA，有8 个基因型和36 个基因亚型，其中感染人类的HEV 主要是基因1、2、3、4型［5］。基因1型和2型仅限于人类感染，主要因水源受病毒污染而引起感染，可导致孕妇罹患严重肝炎［6］；3 型和4 型为人畜共患疾病的基因型，主要通过不洁饮食引起感染，如饮用水源受到粪便污染、未煮熟的受到病毒污染的肉类食物等，感染后可导致老年患者发生严重肝损伤，以及具有慢性肝病的患者发生慢加急性肝衰竭［7］。HEV 感染的主要风险人群是孕妇、免疫功能低下者、老年人、慢性肝病患者以及与HEV感染动物密切接触的人员。

HEV感染时间持续3个月以上可诊断为慢性戊型肝炎，这往往发生于免疫功能低下的人群。慢性HEV感染首次报道于2008年，主要见于多例接受器官移植感染HEV 基因3 型的患者，随后在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者、接受化疗和/或免疫治疗的癌症患者、接受免疫抑制或免疫调节治疗的自身免疫性疾病（如风湿性疾病）患者中也发现有慢性戊型肝炎［8-10］。在实体器官移植中，淋巴细胞计数低以及使用他克莫司的患者，在暴露于HEV 后易发生慢性感染［11］。泰国的一项横断面研究［12］显示，来自东南亚的儿童在肝移植后，抗HEV IgG 和IgM 血清抗体阳性率分别为15%和4%。由于HEV 血清阳性与不明原因的转氨酶升高有关，因此在排除其他病因后，应对患有肝炎的肝移植患儿进行HEV 检测。鉴于器官移植后发生慢性HEV感染的风险较高，一些国家已考虑对器官捐献者进行HEV RNA和抗原筛查，以防受体受到感染［13］。在HIV感染者中，慢性HEV 感染主要见于CD4+T淋巴细胞计数＜200/μL 的患者［9］。最近英国报道了1 例COVID-19患者感染基因3 型HEV 并发展为慢性感染，推测其原因可能与长期淋巴细胞减少和使用Tocilizumab（托珠单抗）及类固醇等免疫抑制治疗有关［14］。基因4 型慢性HEV 感染首次报道于我国，为1 例急性淋巴细胞白血病患儿在化疗期间发生［15］。同样Lenglart 等［16］研究提示，接受化疗的免疫功能低下儿童出现肝功能异常，必须及时筛查HEV。欧洲肝病学会（EASL）戊型肝炎临床实践指南［17］建议，对所有不明原因肝功能异常的免疫抑制患者进行HEV检测。但是，在免疫功能低下的慢性戊型肝炎患者中，HEV 抗体检测通常为阴性，因此，往往需要在血液或粪便中检测HEV RNA。

在HBV 和HEV 高流行地区，双重感染的可能性较大。我国一项血清流行病学调查表明，HBV和HEV重叠感染率约为17.6%［18］。在慢性乙型肝炎患者中，重叠感染HEV 会导致肝病急性加重。如果是代偿期肝硬化患者，重叠感染HEV 会导致失代偿期肝病，病死率明显增加。重叠感染是乙型肝炎肝硬化失代偿的危险因素，也是病死率增加的独立预测因素［19］。Tseng 等［20］报道HBV 和HEV 重叠感染的肝硬化患者1 年病死率为50%，而非肝硬化患者仅为2.4%。一项回顾性、观察性队列研究［21］显示，老年乙型肝炎肝硬化患者易重叠HEV 感染。在乙型肝炎肝硬化患者中，HEV 重叠感染发生率为3.3%，高于非肝硬化患者（0.2%～2%）［22］。肝硬化患者合并HEV感染，并发症的发生率高达77%，主要为腹水、肝性脑病、胃肠道出血、细菌感染等［23］。因此，HBV和HEV重叠感染在临床上需引起高度重视。两者重叠感染会加重原有肝病，特别是乙型肝炎肝硬化患者感染HEV 后，并发症的发生率和病死率均明显增加。

孕妇感染HEV主要发生于孕晚期，可以表现为隐性感染、急性感染，严重者可发生肝衰竭［24］。基因1型HEV 在发展中国家最为流行，因此也是绝大多数孕妇HEV感染的主要病毒株。早期症状和临床特征并无特殊，但可迅速发展为急性肝衰竭。暴发性肝衰竭和孕产妇死亡在妊娠晚期尤为常见，凝血功能障碍、弥散性血管内凝血、脑病和脑水肿是常见特征，其发生率高达70%［24-25］。在东南亚和非洲国家已经暴发数次HEV疫情，流行期间在妊娠妇女中发生急性肝衰竭较为常见，病死率高达20%左右［26］。妊娠期发生严重肝损伤的确切机制尚不清楚，严重程度与多种宿主因素有关，包括妊娠期细胞免疫功能下降，雌激素、黄体酮和人绒毛膜促性腺激素水平增加，酮受体信号通路失调，以及氧化应激水平增加、微量营养素和叶酸缺乏等［27-28］。体外研究［29］表明，基因1型HEV在蜕膜和胎盘组织外植体以及基质细胞中比基因3 型能更有效地复制，并产生更具传染性的病毒粒子。同时，基因1 型HEV 可使几种可溶性因子分泌失调，导致严重的组织改变，这些细胞因子的变化与病毒载量相关，并促进组织损伤。

此外，早产、死产和新生儿死亡在HEV 感染的孕妇中也很常见。胎儿死亡主要发生于肝损伤严重的病例，特别是在妊娠晚期。感染孕妇早产风险高，婴儿存活率较低。在印度发生的一次HEV流行期间，感染孕妇中有56%的婴幼儿发生流产、死产或新生儿死亡。死亡的新生儿中，15%～50%死于出生后1周［27］。一项回顾性研究［30］分析了42 例急性戊型肝炎肝衰竭的孕妇，其中40 例发生于孕中晚期，死亡23 例。在分娩的22 例孕妇中，13 例为自然分娩（存活8 例），9 例为死胎引产。

此外，妊娠期HEV感染者发生母婴垂直传播也有明确的证据。研究［31］表明，血液HEV IgM阳性母亲发生HEV垂直传播率高达46.09%。无症状HEV感染母亲母乳喂养一般认为是安全的，但Rivero-Juarez 等［32］在急性肝炎期的母亲乳汁中分离出HEV。因此，母乳喂养可能也是一条潜在的传播路径。

2 HEV感染的预防

预防HEV 感染，重要的措施是切断粪口传播途径，不饮用生水、不食用未煮熟的肉类食品、加强食品和水源管理、改善环境卫生、养成良好的卫生习惯。急性戊型肝炎患者视病情轻重居家或住院隔离治疗至发病后3周。患者粪便和排泄物应严格消毒。对疑似患者和密切接触者应进行医学观察4～6 周［33］。除此之外，血源传播也不容忽视。在全球范围内对献血者HEV 的流行情况已有研究。在多个欧洲国家，献血者HEV 病毒血症的发病率为0.006%～0.19%［34］。由于病毒血症的献血者是无症状的，因此，筛查HEV RNA阳性者是控制传播的唯一可行办法。目前爱尔兰、英国、法国等近10 个欧洲国家已经对献血者实施了强制性HEV筛查［35］

对HEV 感染高危人群，如老年人、慢性肝病患者、育龄期女性应优先接种戊型肝炎疫苗。我国自主研发的重组戊型肝炎疫苗HEV 239（Hecolin®）是目前世界上唯一正式批准的预防HEV 的疫苗。Zhu 等［36］在Lancet上发布了一项用于评估重组戊型肝炎疫苗HEV 239 在健康成人中的疗效和安全性的大规模、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验结果。在第三剂疫苗接种后的13 个月内，安慰剂组中有15 例受试者确诊患戊型肝炎，而疫苗组则没有，三剂疫苗的有效保护率为100.0%（95%CI：72.1%～100.0%）。疫苗引起的不良反应少且轻微，未发现与疫苗接种相关的严重不良事件。随后对预防效果、免疫原性和安全性进行了持续的随访［37］，在4.5 年的随访期间，共确诊60例戊型肝炎病例，其中疫苗组7例（3例接种全程三剂疫苗，1 例接种两剂疫苗，3 例接种一剂疫苗），安慰剂对照组53 例。在接受免疫原性评估且基线血清学阴性的受试者中，接受三剂戊型肝炎疫苗者HEV抗体阳性率为87%，对照组为9%。研究表明疫苗HEV 239在短期和较长期均具有良好的保护效力，安全性高，不良反应少。目前戊型肝炎疫苗的接种对象为16 岁及以上的易感人群，接种剂量为30 μg，按照0-1-6 月方案完成3针疫苗的全程接种。WHO呼吁，对于特殊人群，比如免疫受损患者及孕妇，尚需对疫苗HEV 239给予进一步的研究，以评估其安全性和免疫原性。

最近，Øverbø 等［38］报道了一项在孟加拉国农村地区健康成人中开展的HEV 疫苗的免疫原性和安全性Ⅱ期试验结果。试验纳入100例健康男性和16～39岁的非妊娠女性，按1∶1随机分组，试验组（HEV疫苗）和对照组（HBV疫苗）分别接受两剂疫苗注射（0、1个月）。结果显示，试验组产生了高水平的HEV IgG 抗体，并且除1 例外，其余均维持抗体阳性达2 年之久。研究结果提示，缩短疫苗接种时间仍可获得较高保护力，这为旅游者接种疫苗的可行性提供了参考。HEV 239疫苗含有强力的颗粒免疫原p239，是目前一种有效的疫苗。但也有研究［39-40］报道，将白喉毒素的无毒突变体CRM 197（cross-reacting material 197）作为偶联疫苗的载体蛋白，单独作为分子内佐剂，显著提高了非颗粒形式的目标靶点的免疫原性，有进一步提高疫苗疗效的作用。

3 戊型肝炎的治疗

在大多数情况下，戊型肝炎是自限性的，不需要特殊治疗。只有少数出现急性肝炎症状，如黄疸、乏力、纳差、尿黄，或者出现肝外受累时需给予治疗。在急性发作期，患者需居家或者住院隔离，注意休息，低脂肪/中等量蛋白质、高维生素饮食，密切监测肝功能、凝血功能等指标。肝功能显著异常者，需加强护肝、降酶治疗；表现为胆汁淤积性黄疸者，可使用熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸等治疗。重症患者在内科综合治疗基础上，可辅以血浆置换、胆红素吸附等治疗。妊娠期孕妇在确诊为肝衰竭时，应尽早终止妊娠。

接受化疗、免疫抑制剂治疗或免疫功能低下患者，如实体器官移植、骨髓移植、HIV阳性人群，若HEV持续阳性，得不到及时诊断和治疗，可引起肝功能持续异常，并快速进展为肝纤维化、肝硬化［41］。目前在EASL 指南中，对于实体器官移植慢性HEV 感染者首选的治疗方案是减少免疫抑制药物的剂量，这可使30%的HEV感染者自发清除病毒［17，42］。然而，减少免疫抑制并非对所有移植患者都是可行的，因为可能导致急性排斥反应的风险增加，特别是在心脏、肺或胰腺移植患者中。利巴韦林单药治疗3个月已被推荐为慢性HEV感染的一线治疗方案，用药剂量为600 mg/d，大多数病例可实现持续的病毒学应答，复发的患者可使用利巴韦林再治疗6个月［17，33］。Ankcorn等［43］报道65 例英格兰和威尔士的慢性HEV 感染者，接受利巴韦林治疗后，病毒学复发率为17%。除利巴韦林外，干扰素也可用于肝移植患者合并HEV 感染的抗病毒治疗［44］。Gallacher 等［45］报告了1 例利巴韦林难治性患者，该患者应用2 个疗程的利巴韦林和1 个疗程的聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）联合利巴韦林治疗均告失败，但在应用Ledipasvir/Sofosbuvir（来迪派韦/索磷布韦）联合利巴韦林治疗后获得应答。研究表明，利巴韦林和索磷布韦联合治疗具有抗HEV 的活性［46］，但尚无来迪派韦单药治疗HEV 的相关研究。就该病例而言，取得的疗效是否与加用来迪派韦有关也无法确定。HIV 感染者或血液系统恶性肿瘤接受化疗的患者，如果存在慢性或持续HEV 感染，也可应用利巴韦林进行抗病毒治疗［47］。根据国内外指南或共识［17，33］，实体器官移植患者慢性HEV 感染的抗病毒治疗归纳见图1。近期，Zhang等［48］研究表明，热休克蛋白90（heat shock proteins 90，Hsp90）抑制剂在体外显著抑制HEV 复制，其有效性超过常规抗病毒药物利巴韦林和干扰素，靶向ORF1-hsp90 复合物可能是一种安全有效的治疗HEV 感染的新策略。目前，在实验模型和患者中，仍有大量治疗HEV 感染的候选药物或疗法正在研发中［4］。

图1 实体器官移植患者慢性HEV感染的抗病毒治疗流程Figure 1 Flow chart of antiviral therapy for chronic HEV infection in solid organ transplant patients

对于妊娠期女性，目前尚无明确的、可供选择的抗HEV 药物。利巴韦林与PEG-IFN 均有致胎儿畸形的风险，索磷布韦虽有抗HEV 的活性，但单药治疗可能也不适合［49］。因此，妊娠期HEV 感染的抗病毒治疗仍是目前的难点。

4 总结

HEV 感染是世界范围内急性病毒性肝炎的主要原因，绝大多数HEV 感染者可无症状或症状轻微，但是孕妇、慢性肝病患者可能会发生严重的肝炎甚至肝衰竭。免疫功能低下者暴露后有发展为慢性戊型肝炎的风险。多项研究表明，接种HEV 239 疫苗后，近期和远期的保护效果良好，老年人、慢性肝病患者、育龄期女性应优先接种戊型肝炎疫苗。慢性戊型肝炎的抗病毒治疗，利巴韦林是一线首选的药物，但对利巴韦林或PEG-IFN 治疗有禁忌证或不耐受的患者，以及对利巴韦林和/或PEG-IFN 再治疗后复发或无应答患者，目前尚无有效的替代药物。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：朱月萍负责查阅文献，起草文章；朱传武负责拟定课题，设计写作思路，指导撰写文章并最后定稿。