ZJU指数对新疆维吾尔自治区农村地区维吾尔族人群非酒精性脂肪性肝病发生风险的预测价值

程 萧， 王甲嘉， 杨 婧， 白 蓉， 张示杰， 张宏伟， 吴向未， 马儒林，张向辉， 郭 恒， 郭淑霞， 彭心宇

1 石河子大学医学院， 新疆 石河子 832000； 2 国家卫生健康委中亚高发病防治重点实验室， 新疆 石河子832000； 3 石河子大学医学院第一附属医院肝胆外科， 新疆 石河子 832000

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已取代病毒性肝炎成为全球第一大肝病，逐渐成为肝脏相关死亡增加最快的原因［1-3］，我国成人NAFLD 患病率为29.20%［4］。早期筛查、干预NAFLD有助于管理未来疾病负担的增长，具有非常重要的公共卫生意义［5-6］。ZJU 指数是一项以BMI、空腹血糖（FPG）、TG、ALT及AST计算得出的新型体质指标［7-8］，与NAFLD的发病风险密切相关，且较传统指标预测NAFLD具有更好的价值［9-10］。相关研究报道少，且多是横断面研究，缺乏论证强度更高的队列研究。在中国西北地区，维吾尔族人群NAFLD患病率更高［11］，ZJU指数与新疆维吾尔族人群NAFLD发病率是否有关及预测价值尚未见报道。因此本研究拟通过队列研究来探索ZJU指数对新疆维吾尔自治区农村地区维吾尔族人群NAFLD的预测价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 采用前瞻性队列研究的设计，通过整群随机抽样方法，选择新疆喀什地区兵团第三师51团维吾尔族聚集区为调查现场，研究对象为在当地居住且年龄＞18岁的维吾尔族居民14 321名。基线调查开始于2016年6月—8月，分别在2019、2020和2021年进行随访，2021年6月—8月完成结局调查。基线、随访、结局内容调查一致，每次随访调查收集和评估结局事件。排除：（1）无法完成问卷、体格检查、血样采集、血压测量和腹部超声检查者等资料不全人口971人；（2）基线长期外出、患严重疾病、意识不清、不能或不愿配合人口317人；（3）基线脂肪肝、肝炎病史1 527人；（4）既往饮酒史503 人（饮酒定义为男性每周饮酒量≥140 g，女性≥70 g）。对11 003名研究对象作为研究队列进行随访，同时结合2016—2021年社保及住院信息进一步确认结局信息，排除失访406人，最终对10 597人进行数据分析，随访率为96.3%。

1.2 流行病学调查及实验室检查 对所有的受试者进行问卷调查。随访问卷调查、临床检查、腹部超声和生化分析由经过培训的医生、护士和调查人员在医院及社区体检中心面对面进行，同时连续收集2016—2021年的社保信息和住院记录，确认结局事件。调查内容包括个人资料、疾病史、身高、体质量、腰围（WC）、臀围、血压等。脂肪肝由一位专业超声诊断医生通过腹部超声检查收集。用欧姆龙电子血压计（HEM7051）测量收缩压和舒张压。取三次测量的平均值，每次测量间隔30 s。所有参与者在采集血液样本前禁食过夜。所有生化指标均采用石河子大学医学院第一附属医院检验科的全自动生化分析仪（Olympus AU 2700；Olympus Diagnostics，Hamburg，Germany）进行测定。

1.3 定义及诊断标准

1.3.1 NAFLD 诊断 参考《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 年更新版）》［12］，并通过当地医院医疗记录、社保信息对结局事件进行确认。具备以下3 项腹部超声表现中的2项者可判定为弥漫性脂肪肝：（1）肝脏近场回声弥漫性增强（“明亮肝”），回声强于肾脏；（2）肝内管道结构显示不清；（3）肝脏远场回声逐渐衰减［13］。

1.3.2 主要指标的界定 高血压：收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒张压≥90 mmHg，或正在服用抗高血压药物［14］。吸烟定义为吸烟总支数超过100支或连续吸烟累计6个月［15］。

1.3.3 计算各项指数 ZJU 指数=BMI（kg/m2）+FPG（mmol/L）+TG（mmol/L）+3×ALT（U/L）/AST（U/L）（+2，如果女性）［9］。甘油三酯葡萄糖乘积指数（TyG）=ln［TG（mg/dL）×FPG（mg/dL）/2］［16］。内 脏 脂 肪 指 数（VAI）（男性）=［WC（cm）/39.68－1.88×BMI（kg/m2）］×［TG（mmol/L）/1.03］×［1.31/HDL－C（mmol/L）］；VAI（女性）=［WC（cm）/36.58－1.89×BMI（kg/m2）］×［TG（mmol/L）/0.81］×［1.52/HDL－C（mmol/L）］［17］。脂质蓄积指数（LAP）（男性）=［WC（cm）－65］×TG（mmol/L）；LAP（女性）=［WC（cm）－58］×TG（mmol/L）［18］。为了避免LAP≤0，当女性WC≤58 cm 时均向上修正为59 cm，在当男性WC≤65 cm时，向上修正为66 cm。肝脂肪变性指数（HSI）=8×ALT/AST+BMI（+2，如果女性；+2，如果糖尿病）［19］。腰围身高比（WHtR）=WC/身高。

1.4 统计学方法 采用R4.2.0 和SPSS 22.0 软件进行数据分析。按照基线ZJU 指数的四分位，将研究对象分为四组，比较其基线特征。连续变量采用xˉ±s描述，组间比较采用Kruskal-WallisH检验；分类变量采用χ²检验。以是否发生NAFLD 为因变量，以不同ZJU指数水平为自变量，采用Cox 回归模型分析ZJU 指数与NAFLD 发病的关联。用Kaplan-Meier 法估计各组NAFLD 事件的累积发生率。探究ZJU 指数对NAFLD发病风险的预测价值，采用R 软件pROC 包计算受试者工作特征曲线下面积（AUC）。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象 10 597 名研究对象平均年龄为35.71±13.03 岁，其中女性5 312 人，占50.1%；中位随访时间为4.92年，NAFLD发病率为9.4%（992/10 597）。年龄、收缩压、舒张压、BMI、FPG、ALT、GGT、LDL-C、TG、TC、高血压和T2DM 患病比例也随着ZJU 指数升高而增加（P值均＜0.001）（表1）。

表1 新疆维吾尔族ZJU指数四分位数分组人群基线特征的比较Table 1 Comparison of baseline characteristics of Xinjiang Uyghur ZJU index quartile group population

2.2 NAFLD 的发病情况 女性NAFLD 发病率（10.1%）高于男性（8.6%），NAFLD 发病率随年龄增加而升高（表2）。随访期间ZJU 指数Q1～Q4 组的NAFLD 发病率逐渐增加，分别为0.9%（24/2 649）、2.6%（70/2 649）、8.3%（220/2 650）和25.6%（678/2 649）（χ²=1 190.359，P＜0.001）。图1 为按照ZJU 指数四分位数分组，各组累积NAFLD 事件发生率的Kaplan-Meier曲线。

表2 研究人群不同年龄段NAFLD发病率Table 2 The incidence of NAFLD in different age groups

图1 不同ZJU四分位数分组的NAFLD事件发生率的Kaplan-Meier曲线Figure 1 Kaplan-Meier curves for cumulative NAFLD event rates by ZJU quartile grouping

2.3 ZJU 指数与NAFLD 发病风险的关联 调整年龄、性别、高血压、吸烟、HDL-C、LDL-C、TC、GGT 后，与ZJU 指数的Q1组相比，Q2～Q4组NAFLD 发生风险增加，HR（95%CI）值分别为2.55（1.60～4.06）、7.32（4.78～11.20）、21.74（14.32～33.00）（表3）。

表3 新疆维吾尔族ZJU指数与NAFLD发生风险的关联Table 3 Association of ZJU index with the risk of NAFLD occurrence in Xinjiang Uyghur people

2.4 ZJU 指数对NAFLD 发病风险的预测价值 采用ROC 曲线评价ZJU 指数对NAFLD 发病风险的预测价值，当ZJU 指数值为37.808 时，诊断NFALD 的敏感度为78.6%，特异度为71.7%，ZJU指数的约登指数也显著高于其他指数，表明ZJU 指数可能具有更好的识别NFALD的能力（表4）。

表4 新疆维吾尔族TyG、LAP、HSI、VAI、ZJU指数对NAFLD发病的预测价值Table 4 Predictive value of TyG， LAP， HSI， VAI， and ZJU indices for the development of NAFLD in Xinjiang Uyghur people

2.5 按性别分析ZJU 指数对NAFLD 的预测准确性表5 显示了按性别进行亚组分析的结果，ZJU 指数的男性AUC 为0.829（95%CI：0.811～0.848），女性为0.809（95%CI：0.792～0.826）。

表5 TyG、LAP、WHtR、HSI、VAI、ZJU指数对NAFLD预测准确性的性别差异Table 5 Gender differences in diagnostic accuracy of TyG， LAP， WHtR， HSI， VAI， and ZJU indices for NAFLD

3 讨论

本研究探索了新疆维吾尔自治区农村地区维吾尔族人群中ZJU 指数与NAFLD 发病的关联性，结果显示，ZJU指数与NAFLD发生风险密切相关，发病风险随ZJU 指数增大而增加。本研究比较了5 项相关指标对NAFLD的预测价值，ZJU指数鉴别能力强于其他指数。

本研究首次报道了新疆维吾尔自治区农村地区NAFLD的流行情况，其发病率为9.40%（男性8.6%，女性10.1%），女性NAFLD发病率高于男性。Lu等［20］对浙江1 948 人经过8 年的随访发现有337 人新发NAFLD，发病率为17.30%。我国广东省一项507 人的前瞻性队列研究［21］报道了NAFLD 累积发病率达36.5%（185/507），年发病率为9.1%，女性NAFLD 发病率高于男性（9.7% vs 7.3%，P=0.047）。此外，有研究［22］还报道了乌鲁木齐市人群NAFLD 的发病率为28.57%。我国对NAFLD 发病率的研究调查主要集中于高收入及城市地区，偏远的农村地区人群NAFLD发病情况常常被忽视。本研究发现新疆维吾尔自治区农村地区NAFLD发病率显著低于城市人群，这可能是由于特殊的饮食文化、总热量摄入、身体活动、体脂肪分布、社会经济地位和基因组成的差异。NAFLD 的发生与吸烟、饮酒、饮茶、经常摄入夜宵、喜食肉类、偏高盐、偏油腻、偏辛辣等饮食生活习惯密切相关［23］。随着收入水平的升高，NAFLD 患病风险逐渐增加（P＜0.05）［24］。本研究人群地处财力和基础设施受限的新疆维吾尔自治区偏远农村地区，经济发展及教育水平相对落后，居民以农业生产为主，加之长期大量的体力活动可能是导致农村地区NAFLD发病率低于城市的重要原因。

目前，一些新兴的人体测量指标报道了其与NAFLD 的患病风险，如LAP、VAI、TyG等。Xu等［25］发现NAFLD 发病风险随着VAI 水平升高而增高。FLI和HSI 在诊断MAFLD 方面有较好的效能［26-27］。LAP根据TG 和WC 计算，与男性MAFLD 间有极强的关联性［28］。WHtR 被确定为中国年轻男性MAFLD 的最强预测因子［28］。TyG 指数是一种新兴的用FPG 和空腹TG 来评价胰岛素抵抗的指标，同时在预测NAFLD 方面也有很好的表现［16，29］。ZJU 指数是一项以BMI、FPG、TG、ALT 及AST 计算转化得出的新型体质指标，被认为是筛查中国人群NAFLD 的良好指标，也是识别胰岛素抵抗的有用指标［30］。而关于ZJU 指数与NAFLD 发病之间的关系鲜有文献报道。研究［31］显示FLI、LAP、ZJU 和HSI 在意大利人群中诊断NAFLD 的表现相似。而在北美肥胖女性中，ZJU 指数可比HSI、LAPI、VAI更好地识别的NAFLD［10］。

本研究发现，ZJU 指数高水平组人群发生NAFLD的风险更高。在调整了年龄、性别、高血压、吸烟、HDL-C、LDL-C、TC、GGT 后，Q4 组发生NAFLD 的风险是Q1 组的21.74 倍。Li 等［32］一项关于28 729 名受试者的大型队列研究结果发现ZJU指数与中国城市人群脂肪肝发病风险显著相关，模型调整后Q4 组HR值为9.18。本研究针对新疆维吾尔自治区农村地区维吾尔族人群，发现NAFLD 发病风险与ZJU指数增加密切相关，并随着ZJU 指数水平的升高而增加，三种模型HR值均显著升高（P值均＜0.001）。已有研究［33］表明脂肪肝的形成与脂代谢、糖代谢紊乱和脂肪组织功能失调有关。代谢紊乱人群普遍存在ALT 升高［34-35］。NAFLD与MetS各成分关系密切，可被用作非肥胖人群代谢疾病的预测指标［36］。FPG 是NAFLD 独立危险因素，且与BMI的变化密不可分［37］。ZJU指数包含BMI、FPG、ALT、AST 和TG，这些指标均可以反映肝脏代谢紊乱。因此，ZJU指数反映了脂肪肝的总体状况。

在本研究中，ZJU 指数识别新疆维吾尔自治区农村地区维吾尔族人群NAFLD 的AUC 为0.816，最佳截断值为37.808。浙江大学Wang 等［9］一项横断面研究发现ZJU 指数能够识别肝脂肪变性，AUC 为0.896，且使用病理数据进行了验证。本研究采用前瞻性队列研究，也表现出较好地识别NAFLD 的能力。现有研究［7-8］指出ZJU 指数在我国西部地区有较强的识别NAFLD 能力（AUC：0.873～0.925）。本研究初步探索了ZJU 指数在新疆维吾尔自治区农村地区的可行性，且在维吾尔族人群中具有良好的适用性，能较TyG、LAP、WHtR、HSI、VAI 指数更好的识别NAFLD，这可能是由于各指数算法涉及的指标不同，ZJU 指数综合BMI、FPG、TG、ALT、AST 及性别6个指标，而TyG、LAP、WHtR、HSI、VAI 指数仅使用WC、BMI、FPG、TG、ALT 和AST其中2～3个指标，因此，ZJU指数可能更全面地反应肝脏的脂质代谢情况。在性别分层分析中，大部分指数对男性的预测效果均优于女性，且ZJU 指数的AUC 高于TyG、LAP、WHtR、HSI、VAI 指数。该结果与Fu 等［10］的研究一致，但与Zhang 等［38］的研究结果不同，这种差异可能是因研究人群地域、民族不同导致。

本研究存在的局限性：首先，诊断NAFLD 是基于腹部超声，虽然这种方法常用于流行病学调查，但它不是NAFLD 诊断的金标准，也不能区分非酒精性脂肪肝性肝炎和单纯性脂肪肝。其次，本研究ZJU 指数的计算仅根据基线时测量的生化指标水平，未考虑可能出现的短期波动。此外，本研究以维吾尔族为研究人群，因此在推广应用到其他民族时需要谨慎。

综上，本研究结果显示ZJU指数是NAFLD发生的预测因子，在识别新疆维吾尔自治区农村地区维吾尔族NAFLD 方面优于其他指数。未来还需采取切实可行的措施降低该人群ZJU 指数水平并进一步评估其在临床实践中的作用，为降低新疆维吾尔族NAFLD发生风险提供理论依据。

伦理学声明：本研究方案于2010年2月3日经由石河子大学医学院第一附属医院伦理委员会审批，批号：SHZ2010LL01，患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：郭淑霞、彭心宇负责课题设计；程萧负责资料分析，撰写论文；杨婧、白蓉、张示杰、张宏伟、吴向未、马儒林、张向辉、郭恒、王甲嘉参与收集数据，整理数据；彭心宇负责指导撰写文章并最后定稿。