C反应蛋白/高密度脂蛋白胆固醇在糖尿病肾病患者中的变化及诊断价值

吴丽娜,郭晓文

(郑州大学第一附属医院 内分泌及代谢病科,河南 郑州 450052)

随着现代生活水平的提高,糖尿病的发病率逐年增加,预计2030年将增至5.784亿[1]。糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)作为糖尿病的主要微血管并发症,也是导致终末期肾功能衰竭的主要原因。目前临床上常使用蛋白尿来评估和监测肾功能,但大约1/3的患者在蛋白尿出现之前就出现了肾功能下降,且非蛋白尿型DKD中缺乏蛋白尿,因此仅仅使用蛋白尿来监测DKD的发生和进展是不充分的[2-3]。C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)与高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)比值(CRP to HDL-C ratio,CHR)是Luo等[4]提出来的一个综合炎症和血脂的新指标,目前关于其研究主要集中于心血管疾病方向[5-7]。炎症反应和血脂异常参与DKD的发生发展,因此本研究首次在DKD中探讨CHR与疾病严重程度的相关性,并且评价其对早期DKD的临床预测价值。

1 资料和方法

1.1 研究对象

筛选在2019年10月至2022年6月就诊于郑州大学第一附属医院的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者321例,依据尿微量白蛋白/尿肌酐(urine albumin creatinine to ratio,UACR)水平和尿白蛋白水平(urinary albumin concentration,UALB)进行分组,分为单纯T2DM组(UACR<30 mg·g-1和UALB<20 mg·L-1)和早期DKD组(30 mg·g-1≤UACR<300 mg·g-1和20 mg·L-1≤UALB<200 mg·L-1)及临床DKD组(UACR≥300 mg·g-1和UALB≥200 mg·L-1)。回顾性分析符合条件的受试者相关临床指标之间的关系。

1.2 入组标准

(1)T2DM符合《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[8];(2)DKD诊断参考《中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识》[9];(3)未使用肾毒性药物。

1.3 排除标准

(1)1型糖尿病及其他特殊类型糖尿病;(2)近期发生过糖尿病酮症酸中毒等糖尿病相关的急性并发症;(3)既往或现患血液系统疾病、自身免疫系统疾病、结缔组织病等其他系统疾病;(4)全身或泌尿系感染、发热、创伤及应激状态;(5)合并严重心脑血管或肝肾功能不全疾病;(6)合并其他肾脏疾病;(7)应用激素及免疫抑制剂。

1.4 研究方法

收集并记录所有入组患者的一般临床资料,如性别、年龄、糖尿病病程和体重指数(body mass index,BMI)。实验室检查指标:所有受试者均禁食禁水8～10 h,于次日清晨采集过夜空腹静脉血标本,分别测定空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HBA1c)、血常规、血脂、肾功能、肝功能等。留取随机尿用于检测UACR和UALB。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 一般资料及血常规结果的比较

3组BMI及年龄差异无统计学意义(P>0.05)。糖尿病各阶段男性患病人数均高于女性(P<0.05)。早期DKD组及临床DKD组的病程长于T2DM组,且临床DKD组长于早期DKD组,各组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。血常规结果显示早期DKD组和临床DKD组白细胞计数及中性粒细胞计数高于T2DM组,且临床DKD组高于早期DKD组,各组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。淋巴细胞计数随着DKD的进展逐渐降低,但组间比较差异无统计学意义(P=0.186)。结果见表1。

表1 3组一般资料及血常规指标的比较

2.2 其他相关指标的比较

血脂结果显示,3组总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)依次升高,HDL-C依次降低。组间比较结果显示临床DKD组的TC高于T2DM组(P=0.031)。早期DKD组和临床DKD组的TG高于T2DM组(P<0.05),且HDL-C低于T2DM组(P<0.05)。各组间LDL-C比较差异无统计学意义(P=0.846)。肾功能结果显示,临床DKD组尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、肌酐(creatinine,Cr)、尿酸(uric acid,UA)高于T2DM及早期DKD组,估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)低于T2DM及早期DKD组,差异有统计学意义(P<0.05)。CRP及CHR在早期DKD组和临床DKD组高于T2DM组,且临床DKD组高于早期DKD组,组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。HBA1c及FBG在3组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 3组患者其他相关指标比较

表2(续)

2.3 CHR与UACR及炎症和肾功能指标之间的相关性

将CHR与白细胞计数、中性粒细胞计数、UACR、BUN、Cr、UA、eGFR进行Spearman相关系数分析,结果显示:CHR与白细胞计数、中性粒细胞计数、UACR、BUN、Cr、UA呈正相关(r=0.209、0.256、0.411、0.158、0.234、0.211,P<0.005),与eGFR呈负相关(r=-0.161,P=0.004)。见表3。

表3 Spearman相关系数分析CHR与UACR及炎症和 肾功能指标的相关性

2.4 多因素logistic回归分析

根据临床经验及单因素logistic回归分析结果将年龄、性别(男=1,女=2)、病程、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、CHR、HbA1c、FBG等作为自变量,将DKD的发生与否作为因变量,行多因素logistic回归分析显示:病程、TC、CHR和HDL-C是早期DKD的独立危险因素(P<0.05)。见表4。

2.5 CHR、病程及二者联合对早期DKD的诊断价值

分别以CHR、病程及二者联合构建早期DKD诊断的ROC曲线,结果显示CHR诊断早期DKD的曲线下面积为0.718,表明CHR水平对早期DKD有较高的诊断预测价值,且当CHR为1.63时,其诊断的准确度最高,灵敏度为59.53%,特异度为73.58%。病程诊断早期DKD的曲线下面积为0.618,诊断阈值为9 a时其灵敏度为57.67%,特异度为65.09%。两者联合诊断早期DKD的曲线下面积为0.737,灵敏度为72.60%,特异度为64.20%。CHR诊断早期DKD优于病程,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 CHR、病程及二者联合的ROC曲线

3 讨论

DKD是糖尿病患者常见的微血管并发症之一,是全世界慢性肾脏病的主要原因,约占终末期肾病的40%,也是导致糖尿病患者致残、致死的主要原因[10]。DKD早期无明显临床表现,当发现异常时肾脏病变已经不可逆转。若能早期诊断DKD并及时进行治疗,可减缓甚至逆转病情进展。因此,发现简便的、重复性好的筛查早期DKD的手段能够减轻患者的痛苦,提高患者的生存质量。目前CRP与血脂单独应用于DKD病情评估的较多,而CHR用于DKD病情评估的尚未见报道,本研究综合血脂及炎症指标,研究CHR在DKD不同疾病进展阶段中的变化。

CRP是一种炎症生物标志物,它在机体受到损伤或者体内出现急慢性炎症时有高表达,且不易受药物的影响,是反映炎症的一个比较敏感指标。既往研究显示在T2DM患者中随着尿蛋白水平的升高,血CRP水平逐渐升高,提示其与DKD的病情进展密切相关。一项随访7.8 a的研究显示高水平CRP组患者发生DKD的时间更短。CRP水平越高,DKD的发生率也越高[11]。在对48例单纯DM和38例DKD患者测定CRP水平,结果发现DKD组患者CRP高于单纯DM组患者[12]。CRP参与DKD发病的机制涉及CD32b-NF-κB通路、C3a/C3aR轴、Wnt/β-连环蛋白和细胞外信号调节激酶等,CRP可通过这些通路来促进炎症反应、抑制足细胞自噬和加剧上皮-间质转化等过程促进DKD发生发展[13-15]。多项证据支持高脂血症可能促进DM和DKD的发生和发展[16]。T2DM和DKD患者血脂异常的典型特征是TG、TC和LDL-C升高,HDL-C降低,本研究结果与此一致,提示脂代谢异常与DKD的逐步发展相关联。高脂血症参与DKD发生发展的主要机制包括:(1)促进足细胞凋亡,导致肾小球滤过屏障的完整性受损,最终引起蛋白尿[16];(2)促进胶原蛋白、层粘连蛋白和纤维连接蛋白的积累,促进肾小球硬化、间质纤维化[17];(3)脂质在肾脏的异位沉积可通过产生过量的脂肪因子和激活多种信号通路诱发局部氧化应激和炎症,导致肾损伤[18]。HDL-C作为一种典型的脂类相关生物标志物,被证明具有抗氧化、抗炎、抗凋亡等特性,在氧化应激和炎症过程中起着重要的保护作用。此外,HDL能够介导胆固醇从外周组织到肝脏的反向运输,保护血管内皮。在一项涉及15 000例T2DM患者的随访4 a的前瞻性临床研究中,发现低HDL-C水平会使发生蛋白尿的风险增加24%[19]。

4 小结

T2DM患者DKD的进展伴随着CHR的增加,临床DKD患者的CHR与T2DM及早期DKD相比差异有统计学意义;Spearman相关性分析显示CHR与UACR、BUN、Cr、UA呈正相关,与eGFR呈负相关;多因素logistic回归分析表明CHR、病程是DKD蛋白尿的独立危险因素。CHR诊断早期DKD的ROC曲线下面积为0.718,当CHR临界值为1.63时,其诊断效能最高,灵敏度为59.53%,特异度为73.58%,且与病程联合检测时还能提高诊断的敏感度。CHR作为简便、经济、易于获得的临床指标,可能为早期诊断DKD提供新的方向。另外本研究发现大量蛋白尿组与正常蛋白尿和微量蛋白尿组相比血清白蛋白水平差异有统计学意义,而在正常蛋白尿组和微量蛋白尿组差异无统计学意义,且血清白蛋白水平与尿蛋白严重程度呈显著的负相关。但本研究仍存在一定的局限性:(1)本研究为横断面研究,尚不能明确CHR对于DKD预后的预测价值;(2)本研究选取的样本都来自同一医院,可能有一定的局限性,仍需大样本、多中心、前瞻性的临床研究来证实;(3)部分患者服用他汀类降脂药和血管紧张素受体阻滞剂可能是研究混杂因素,这些混杂因素未被考虑进去。