长期规律吸入糖皮质激素慢性阻塞性肺疾病患者并发下呼吸道感染的影响因素

任蔚,刘绍霞,时月生,杨东明

(1.郑州大学第一附属医院 呼吸与危重症医学科,河南 郑州 450000;2.南阳市中心医院 手术Ⅱ部,河南 南阳 473000;3.南阳医学高等专科学校第一附属医院 呼吸与危重症医学科,河南 南阳 473000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)具有高致残率、高病死率及高疾病负担等特点[1]。吸入性糖皮质激素(inhaled glucocorticoids,ICS)为治疗COPD的常用药物,能有效减轻气道炎症,控制疾病进展,但长期使用易产生耐药性,同时影响患者自身免疫系统功能,增加下呼吸道感染(lower respiratory tract infection,LRTI)发生风险,增加临床治疗难度[2-3]。因此,积极探讨长期规律使用ICS的COPD患者发生LRTI的相关因素,对预防疾病发生、改善患者预后意义重大。但临床尚未见针对长期规律使用ICS的COPD患者并发LRTI影响因素的研究。Lasso回归是一种影响因素筛查方法,能通过L1惩罚对自变量回归系数进行压缩,筛选出相对重要的、最佳的特征子集并减少特征之间的过度拟合,结合logistic回归,能进一步降低均方误差,构建有效预测模型,近年来在多种疾病预后预测中得到有效应用[4-5]。基于此,本研究回归分析长期规律使用ICS的COPD患者并发LRTI的影响因素,并构建预测模型,以指导临床预测。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2021年1月至2023年1月南阳医学高等专科学校第一附属医院收治的390例COPD患者为研究对象进行研究。

1.2 选取标准

1.2.1纳入标准

符合稳定期COPD诊断标准[6];年龄18～80岁,性别不限;长期规律使用ICS治疗,时间超过1 a;签订知情同意书。

1.2.2排除标准

恶性肿瘤;自身免疫性疾病;血液系统疾病;近3个月内严重创伤及其他感染性疾病史;新冠感染;酸碱平衡或电解质代谢异常难以纠正;妊娠期或哺乳期女性;临床资料不完整。

1.3 研究方法

通过知网、万方查找,并结合疾病实际情况,筛选出与LRTI发生的可能因素,并进行因素收集整理。成立调查小组,由5名调查人员组成,所有人员均接受调查培训,培训合格后,通过调查问卷和医院病历调取等形式进行资料的调查,主要包括患者疾病相关资料、治疗情况、人口学资料、实验室指标等内容。

1.3.1人口学资料

通过医院资料调查表收集患者性别、受教育程度、体重指数、饮酒史、吸烟史、年龄、合并疾病等资料。其中吸烟史定义:每天抽烟≥1支,连续吸烟时间>6月。饮酒史定义:每日饮白酒≥100 mL或啤酒≥250 mL,每周饮酒≥1次。

1.3.2疾病相关资料

通过医院病历系统调取患者资料,统计患者微型营养评定法(mini nutritional assessment,MNA)评分[7]、动脉血氧分压、COPD病程、动脉血二氧化碳分压、COPD严重程度、改良英国医学研究会呼吸困难量表(modified British Medical Research Council dyspnea scale,mMRC)[8]评分、急性加重次数(近1 a内)。其中MNA评分包括自我评价(2个条目)、饮食评价(6个条目)、整体评价(6个条目)、人体指数(4个条目)4个维度,分值越低营养状况越好。mMRC评分标准共0～4分,分值越高呼吸困难程度越严重。

1.3.3治疗情况

通过医院病历系统调取患者资料,统计患者ICS种类、ICS应用时间。

1.3.4实验室指标

实验室检测入组时患者白细胞计数、中性粒细胞计数、降钙素原(procalcitonin,PCT)、血红蛋白、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)、淋巴细胞计数、血浆白蛋白、白细胞介素-17(interleukin-17,IL-17)等指标。抽取空腹静脉血3～5 mL,采用半自动生化分析仪(DR-7000E型,长春迪瑞)检测血红蛋白、白细胞计数、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、血浆白蛋白水平。另取3～5 mL空腹静脉血常规离心处理(3 500 r·min-1,半径设置8 cm,时间设置5 min),采用酶联免疫吸附试验检测血清PCT、hs-CRP、IL-17水平。

1.4 LRTI诊断及分组

1.4.1诊断标准

依据《医院感染诊断标准(试行)》[9]诊断:经病原学诊断,同时符合以下2个条件中的1条即可诊断为LRTI。(1)患者有咳嗽、痰液增多、乏力、肺啰音等感染症状,并有下列情况之一:①影像学检查肺部炎性浸润性病变;②发热;③白细胞计数和(或)中性粒细胞计数升高。(2)COPD稳定期患者继发性感染,并有病原学改变或影像学改变或新病变。

1.4.2分组

统计LRTI发生情况,并分为发生组、未发生组。

1.5 质量控制

(1)所有数据均采用双人录入。(2)符合保密性、知情同意等伦理原则。(3)问卷调查在患者清晰理解各项问题的基础后,进行独自填写完成,保障数据真实有效。(4)将调查数据录入数据库,核实原始资料准确性和完整性,并纠正错误记录、填补缺漏项。

1.6 观察指标

(1)统计LRTI发生情况。(2)统计对比两组患者临床资料,并采用Lasso回归筛选变量。(3)采用logistic回归分析影响因素,并进行nomogram模型构建。(4)进一步评价、验证模型。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 LRTI发生情况

本研究390例COPD患者中144例患者发生LRTI,发生率为36.92%,根据发生情况分组,发生组144例,未发生组246例。

2.2 临床资料分析

两组性别、体重指数、受教育程度、饮酒史、住院时间、高血压史、冠心病史、高脂血症史、脑血管疾病史、ICS种类、血气指标、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血红蛋白等资料比较,差异无统计学意义(P>0.05);两组年龄、吸烟史、COPD病程、急性加重次数、糖尿病史、COPD严重程度、MNA评分、mMRC评分、白细胞计数、血浆白蛋白、PCT、hs-CRP、IL-17等比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床资料对比

表1(续)

2.3 变量赋值及筛选

将临床资料分析中P<0.05指标作为自变量(包括年龄、吸烟史、COPD病程、急性加重次数、糖尿病、COPD严重程度、ICS应用时间、MNA评分、mMRC评分、白细胞计数、PCT、hs-CRP、IL-17),赋值后(赋值见表2)纳入Lasso回归,以是否发生LRTI作为因变量,进行岭回归分析,通过Lasso回归分析得到Lasso回归筛选变量动态过程图和交叉验证最佳参数λ选择过程图(图1～2),由图可知,随着惩罚系数λ变化,模型初始纳入的13个影响因素的系数被进一步压缩,选择lambda.min最小值即惩罚系数λ取0.01时,模型性能优良,此时选出11个预测变量,为年龄、COPD病程、急性加重次数、糖尿病、COPD严重程度、ICS应用时间、MNA评分、白细胞计数、PCT、hs-CRP、IL-17。

2.4 logistic回归分析及模型构建

将上述筛选变量包括年龄、COPD病程、急性加重次数、糖尿病、COPD严重程度、ICS应用时间、MNA评分、白细胞计数、PCT、hs-CRP、IL-17等纳入logistic回归模型,结果显示年龄、糖尿病、COPD严重程度、ICS应用时间、MNA评分、白细胞计数、PCT、hs-CRP、IL-17均为长期规律应用ICS治疗COPD稳定期患者并发LRTI的独立危险因素(P<0.05)。见表3。根据上述因素构建COPD稳定期患者并发LRTI的nomogram预测模型,如图3。

表3 logistic回归分析

图3 COPD稳定期患者并发LRTI的nomogram预测模型

2.5 模型评价及验证

2.5.1模型评价

绘制nomogram预测模型预测LRTI的ROC曲线及校准曲线进行模型评价,由图可知,C-index为0.924,具有良好的区分度,AUC为0.924(95% CI为0.883～0.965),预测效能较高(图4);nomogram预测模型预测并发LRTI的校准度较好(图5)。

图4 模型评价ROC曲线

图5 模型评价校准曲线

2.5.2模型验证

另选取符合上述选取标准的86例长期规律应用ICS治疗COPD稳定期患者作为外部验证人群,其中28例发生LRTI,进一步进行模型的外部验证。由图可知,在外部验证人群中,nomogram预测模型预测LRTI的AUC为0.985(95% CI为0.964～1.000),预测效能较高(图6);nomogram预测模型预测并发LRTI的校准度仍然较好(图7)。

图6 模型验证外部ROC曲线

图7 模型验证校准曲线

3 讨论

COPD多发于老年群体,近年来COPD患病人数逐渐增多[10]。张磊等[11]研究发现,纳入236例患者中感染性肺炎发生率为22.03%,且长期应用ICS是发生感染性肺炎的危险因素,OR值为1.703。本研究选取390例COPD患者中144例患者发生LRTI,发生率为36.92%,LRTI发生率较高,高于上述研究。这可能是本研究选取的均为长期规律应用ICS治疗患者,导致发生率较高,也进一步说明长期规律应用ICS LRTI发生率较高,应引起临床重视,加强临床防治。

本研究结果发现,年龄是长期规律使用ICS的COPD患者并发LRTI的影响因素。分析认为,随着年龄的增加各器官功能调节能力下降,机体免疫力降低,机体抵抗外界刺激能力降低,从而导致老年人更容易发生感染[12]。因此,对于老年人更应该加强饮食、锻炼等干预,强化体质,提高老年人身体素质及抵抗能力。

相关研究发现合并糖尿病会增加COPD患者并发感染性肺炎的可能性[11]。本研究结果显示,在长期规律应用ICS治疗前提下,与非糖尿病患者比较,合并糖尿病的患者发生LRTI的风险提高3.463倍。这与上述研究结论基本一致。原因分析认为,糖尿病患者持续高血糖能引起多器官功能破坏,且高血糖会进一步损害肺泡毛细血管,阻碍肺泡分泌物合成,降低呼吸系统防御功能,加重气道炎症,从而增加LRTI发生风险[13]。因此,对于合并糖尿病患者需要积极开展降血糖治疗,控制血糖水平稳定,以降低LRTI发生概率。

本研究结果显示,ICS应用时间、COPD严重程度是并发LRTI的影响因素,进一步通过Lasso-logistic回归分析显示,COPD严重程度增高、ICS应用时间增长是导致患者发生LRTI的危险因素。分析认为,随着COPD患者病情加重,气道炎症反应随之升高,导致机体大量释放炎症因子,而ICS应用时间越长,对机体免疫系统的影响则越大,会降低机体免疫功能,长此以往会刺激和损伤机体,最终导致肺组织炎症损伤加重,影响免疫调节能力,增加感染发生风险[14]。因此,应重视重症COPD治疗,及时纠正病情,同时对于ICS长期应用患者,应加强监督,同时避免接触感染人群,并通过营养干预、饮食、运动等提高身体素质,提高免疫能力。

本研究对实验室指标分析发现,白细胞计数、PCT、hs-CRP、IL-17水平升高均会导致LRTI发生风险增加。白细胞计数、PCT、hs-CRP均为感染相关常规因子,其血清水平与感染程度呈正相关[15]。IL-17主要由活化的T细胞产生,能诱导上皮细胞、内皮细胞等大量释放炎症因子,同时能刺激中性粒细胞到达炎症部位,损伤呼吸道和肺组织,增加气道分泌物,增强气道炎症免疫反应,增加感染风险。张绮翎等[16]研究也证实,白细胞计数、PCT、hs-CRP、IL-17均会增加感染风险,进一步说明上述因子水平升高会增加疾病感染发生风险。因此,临床可增强高风险人员体检复查,及时发现风险,对于存在白细胞计数、PCT、hs-CRP异常者,可通过中医饮食疗法或药物干预,减轻机体炎症状态。

本研究还发现,MNA评分是LRTI发生的影响因素,与既往研究[17]一致。可能原因在于,营养状态直接影响免疫功能和身体素质。因此,临床应加强COPD患者营养监测,可利用MNA评分实现家庭自评,及时了解患者营养状况,根据情况及时进行营养干预,合理调整患者饮食,提高患者身体体质及免疫力,从而规避风险因素。

本研究将Lasso-logistic回归联合应用于LRTI的影响因素分析中,能防止模型的过拟合和欠拟合,保证了预测的准确性。根据此次筛选出的9个危险因素年龄、糖尿病、COPD严重程度、ICS应用时间、MNA评分、白细胞计数、PCT、hs-CRP、IL-17水平,构建LRTI的nomogram预测模型,通过模型的内部评价、外部验证均证实模型校准度良好,与实际观测结果有较好的一致性。

4 结论

年龄、糖尿病、COPD严重程度、ICS应用时间、MNA评分、白细胞计数、PCT、hs-CRP、IL-17均是长期规律使用ICS的COPD患者并发LRTI的影响因素,临床应重视上述风险因素,针对性给予相关措施,规避发生因素。同时基于Lasso-logistic建立的预测模型对LRTI的发生有一定的预测价值,可作为临床预测工具实现早期预测。但本研究变量中存在因子指标,而因子水平呈动态变化趋势,对远期是否具有同样的预测价值有待研究进一步证实。