肿瘤相关性肌少症及非药物干预研究进展

牛芳 傅晓炜 杨希 叶丽娟 蔡阳阳 邱兰盈

肌少症又称骨骼肌减少症，是一种进行性、广泛性的骨骼肌疾病，1989 年由美国学者Irwin Rosenberg首次提出[1]。2018 年欧洲老年人肌少症工作组专家共识指出，肌少症主要表现为低肌肉力量，指进行性、广泛性的骨骼肌质量、数量和躯体活动能力下降，并由此导致身体活动能力、生活质量下降和病死率增加等不良后果[2]。肌少症的发生与年龄、严重的慢性疾病、内分泌代谢疾病、恶性肿瘤、骨骼肌失用、营养不良等多种因素有关。由于肿瘤或肿瘤治疗相关因素所导致的肌少症定义为肿瘤相关性肌少症。本文就肿瘤相关性肌少症的非药物干预研究现状作一综述，旨在为临床诊治提供参考。

1 肿瘤相关性肌少症概述

肿瘤相关性肌少症以肌肉减少为重要特征，包括以体质量丢失、骨骼肌进行性下降及炎症状态为特征的肿瘤恶液质，也包括未达到恶液质状态出现的肌少症，且体质量不一定会下降[3]。

肿瘤可引起继发性肌少症，且肌少症可发生于肿瘤患者的疾病不同发展阶段。一项纳入280 项研究81 814 例患不同类型肿瘤患者的Meta 分析显示，肿瘤合并肌少症的发病率为35.3%，在食管癌、尿路上皮癌、胆管癌、前列腺癌、肉瘤和甲状腺癌中的发病率均＞50%，在头颈部鳞状细胞癌、胰腺癌、肺癌、肾细胞癌和卵巢癌中发病率为35%～50%，此外，治愈性环境中肌少症的患病率为39.6%，而在姑息性环境中为49.2%[4]。抗肿瘤治疗前即存在肌少症的患者达38.6%[5]。肿瘤合并肌少症的发病率差异可能与肿瘤类型、分期、进展速度、对营养消化吸收、诊断标准不同的临界值等均有关。多项研究表明，肌少症与乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、食管癌、肝癌、宫颈癌等肿瘤患者的治疗和预后密切相关，可使抗肿瘤药物毒性反应增强，术后并发症增加，住院时间延长，影响患者远期生存率[6-11]。肿瘤合并肌少症发病机制复杂，目前认为可能与炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、卫星细胞功能障碍、蛋白质合成与降解、肌肉生长抑素、胰岛素抵抗和自噬等因素有关[12]。

2 肿瘤相关性肌少症的影响因素

肌少症可以分为原发性肌少症（年龄相关的）和继发性肌少症（运动减少、营养不良、内分泌疾病、神经退行性疾病、肿瘤恶液质）[13]。目前，临床报道的肿瘤相关性肌少症的影响因素包括年龄、肿瘤类型、抗肿瘤治疗、营养等。正常人群中年以后肌肉质量每年以1%的速度减少，80～90 岁人群肌肉减少约50%[14]。同一年龄组人群肿瘤发病率随年龄的增加而呈上升趋势，肿瘤可致患者全身炎症反应，严重影响人体肌肉蛋白降解过程，加速肌肉的消耗[15]。肿瘤相关性肌少症大多起病隐匿，患者常伴有体质量减轻、骨骼肌质量与力量下降等临床症状，主要与肿瘤的高代谢状态、全身炎症反应、肠道微生态失衡及营养不良有关，同时手术、放疗、化疗、免疫及靶向治疗等抗肿瘤治疗手段均可导致骨骼肌蛋白质合成不足及蛋白质分解加速，增加肿瘤患者发生肌少症的风险[16-23]。研究表明，恶性肿瘤患者存在人体成分丢失情况，25.19%的老年恶性肿瘤患者伴随肌少症，体质量正常、超重或肥胖的肿瘤患者均可发生肌少症，且少肌性肥胖的肿瘤患者具有更高的剂量限制毒性、术后并发症发生率及更差的预后[24]。多种因素可影响肿瘤患者肌少症的发生风险，提示临床上需加强对可控性影响因素的干预指导，如加强肿瘤患者的营养干预、增加运动量等。

3 肿瘤相关性肌少症的诊断标准

欧洲肌少症工作组采用双能X 线吸收法或生物电阻抗法、优势手握力、步速或体能状况量表等工具和指标，分别测试身体双上下肢肌肉量、上肢肌力、下肢肌肉功能，并据此将肌少症分类为前肌少症（肌量减少）、肌少症（肌量减少+肌力下降、肌量减少+肌功能下降）、严重肌少症（肌量减少+肌力下降+肌功能下降）等3 个类型[25]。欧洲国际共识使用第三腰椎骨骼肌指数（skeletal muscle index at the third lumbar vertebra，L3 SMI）诊断肌少症[2]，截断值为男性L3 SMI＜55 cm2/m2，女性L3 SMI＜39 cm2/m2。CT 是肿瘤患者进行疾病诊断的常用辅助检查工具，也可用于骨骼肌质量的测定[26]。但是由于肿瘤位置的不同，常规CT 检查不一定都包括第三腰椎；额外进行腹部CT 扫描不仅会增加患者的辐射暴露，也会导致经济负担加大。生物电阻抗分析为非侵入性操作且不涉及辐射暴露，作为目前临床中肌少症诊断的常用方法，其营养指标具有很强的可分析性[27]。亚洲肌少症工作组建议肌少症的筛查方法为测试四肢肌肉质量（正常为23.1～30.7 kg）、优势手握力（正常：男性握力＞26 kg，女性握力＞18 kg）、步速（正常值＞0.8 m/s），若其中1～2项均低于正常值，则判定为肌少症[28]。目前，临床上肌少症诊断的检测方法众多，不同的方法各有优缺点，且诊断标准不统一，哪种指标诊断的肿瘤相关性肌少症更有意义仍不确定。因此，可通过评估患者疾病情况、活动能力、可获得的医疗资源，如监测进展、康复、随访观察等综合分析，来选择合适的诊断标准。

4 肿瘤相关性肌少症的非药物干预

4.1 营养干预 营养不良是肌少症发生的重要原因，营养干预可提供肌肉合成或功能维持所必需的营养素，进而减少肌肉丢失。研究表明，口服营养补充剂可提高胃癌和直肠癌术后有营养风险的患者的骨骼肌指数，减少骨骼肌的丢失，并提高患者对化疗的耐受性，改善其疲劳和食欲不振等主观感受[29-30]。Detopoulou 等[31]认为口服营养制剂、提供饮食咨询等营养干预可以在一定程度上改善肺癌患者的肌肉质量和肌肉力量。提高蛋白质摄入是肿瘤相关性肌少症患者的主要营养干预方式，对预防肌肉流失、肌肉力量下降有重要意义。2018 年11 月国际肌少症与衰弱工作小组发布了国际肌少症临床实践指南，该指南指出适度摄入蛋白质可作为非药物干预的一线治疗方案。补充蛋白质能够促进患者肌肉蛋白质的合成，具体来看，乳清蛋白较酪蛋白，乳蛋白较豆蛋白，蛋白水解物可以更好地发挥作用[32-35]。Bear 等[36]研究发现，β-羟基-β 甲基丁酸（β-hydroxy-β-methyl butyrate，HMB）补充剂可增加患者肌肉量，有预防和治疗肿瘤相关性肌少症的作用，提升机体功能和生活自理的能力，添加HMB 可保留恶性肿瘤患者卧床期间的肌肉量并减轻炎症反应。ω-3 多不饱和脂肪酸具有促进骨骼肌合成代谢的作用，可以阻止肌肉分解,改善肌肉质量、力量和功能[37-39]。目前临床还没有明确能够维持肌肉质量的最佳营养处方，如口服营养制剂补充的类型、剂量和时机还没有统一的定论，未来还需进一步开展相关的研究进行明确。

因此，临床工作中应对肿瘤伴肌少症患者进行营养风险的筛查，对存在营养不良风险的患者，应及时进行饮食指导，强化合理膳食，并提醒患者引起足够重视。必要时给予口服营养制剂补充，尤其是蛋白质的补充，以改善患者的营养状况，减少肌少症的发生率及严重程度。患者接受抗肿瘤治疗时往往伴随一定程度毒副反应，如出现恶心、呕吐、腹泻、厌食等导致患者进食量减少或营养丢失增加的情况，应及时给予有效的干预。另外，条件允许时，可通过人体成分分析仪及时监测患者的身体成分变化，优化营养风险筛查，建立个性化的营养支持方案，制定具有最佳耐受性的治疗方案。

4.2 运动干预 针对肌少症的运动干预方法包括有氧运动和抗阻运动。有氧运动是一种有节奏的、持续的活动，可改善身体上肢和下肢的大肌群。研究证实有氧运动可以通过抑制肿瘤患者化学治疗过程中的炎性细胞因子水平，在肿瘤负荷存在时维持肌肉质量。有氧训练对肿瘤患者有利，但是在增加肌肉质量和力量方面不如抗阻运动[40-41]。抗阻运动是指肌肉主动收缩对抗阻力的一种运动形式。研究表明，肌肉重建最有效的运动方式是抗阻运动，主要表现为在进行抗阻运动1 h 后骨骼肌纤维蛋白增加，且这种作用能够持续24～48 h[42]。Ochi 等[43]发现乳腺癌患者进行12周体育锻炼后，腿部力量较对照组有显著增加。组织患有恶病质的头颈部恶性肿瘤放疗患者和胰腺癌患者开展渐进性抗阻训练，结果发现，渐进性抗阻运动对提高肌肉质量和肌力有效，且相对安全，患者耐受性良好[44-45]。对子宫内膜癌患者的研究则发现，家庭抗阻锻炼10 周后患者肌肉质量、肌肉力量均有明显改善[46]。Chen 等[47]对大肠癌患者的研究也发现，运动训练显著改善患者肌肉力量和运动耐力。2018 年国际肌少症与衰弱工作小组发布了国际肌少症临床实践指南，推荐肌少症的一线治疗方案为循序渐进地结合阻力训练的体能锻炼。美国运动医学会运动测试与运动处方指南（第10 版）指出恶性肿瘤患者在治疗中和治疗后进行运动都是安全的，并建议恶性肿瘤患者每周应进行抗阻运动2～3 d，至少1 组8～12 次重复动作。

目前，运动干预已在头颈部肿瘤、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、胆管癌等合并肌少症患者中实施且效果显著，但也存在一些问题，主要表现为：针对不同的肿瘤合并肌少症患者，运动干预的强度、频率、时间、形式和进阶控制很难统一；肿瘤晚期患者往往合并多种慢性基础疾病，如何在基础疾病控制稳定的情况下制定个体化的运动处方至关重要。肿瘤患者的主观意愿也会限制运动开展，如患者对疾病的担忧，住院治疗期间住院环境及起居习惯的改变，患者不愿外出活动等，抗肿瘤治疗引起的头晕、乏力、下肢酸痛等不良反应，也会制约患者运动。

4.3 联合干预 联合干预指采用不同的方式对肌少症患者进行联合干预，如有氧运动联合抗阻运动、营养治疗联合运动疗法等。程悦等[48]推荐抗阻训练或多模式运动疗法作为改善患者肌肉质量、肌肉力量和身体活动的运动干预形式。张晓娇等[49]发现，抬臀运动、足泵运动联合抗阻运动应用于中晚期胃癌术后合并肌少症的患者，取得了较好的疗效。有文献报道，营养支持治疗联合抗阻训练可在一定程度上改善患者躯体功能并提高其生活质量，延缓、改善甚至逆转肌少症[50-52]。王金霞等[53]对胆管癌合并肌少症患者术后进行营养及运动干预，结果发现干预组术后腹腔感染发生率、住院时间、握力、步速、骨骼肌量指数和日常生活活动能力评分均显著优于对照组。对于肿瘤合并肌少症患者，多种方案综合治疗比单一的治疗方案效果更好，在营养补充的基础上进行运动干预，可显著改善患者躯体功能，减少肌少症的发生。实际应用中应针对不同的肿瘤类型或不同治疗阶段的肿瘤患者，选择综合治疗方案、确定治疗方式和治疗时间，提高患者对干预方案的依从性，根据患者情况制订个体化综合治疗方案至关重要。

5 小结

肿瘤相关性肌少症发病率高，发病机制复杂，多种因素均可导致或加重其发生、发展程度，肿瘤相关性肌少症增加了患者术后并发症的发生率及抗肿瘤药物治疗的毒副反应，影响患者的预后。目前肿瘤相关性肌少症诊断标准不统一，治疗方法以综合治疗为主，非药物干预主要包括营养干预、运动干预及不同方式联合干预等。临床工作中，医务人员需重视肿瘤相关性肌少症的筛查及严重程度评估，注重对可控性的影响因素进行干预性指导，鼓励肿瘤患者在治疗阶段，坚持合理的膳食模式，进行适度的体力活动，从而减少肿瘤相关性肌少症的发生率及严重程度，提高患者对抗肿瘤治疗的耐受性。