难治性类风湿性关节炎诊断与治疗新进展

应振华 黄薇 顾沁晨 孙琼

过去的10 年中，类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）的治疗已经进入了生物制剂时代，各种新型生物制剂和靶向合成治疗药物的发展和治疗方案的优化极大地改善了RA 患者的生活质量和预后。欧洲风湿病协会联盟（European League Against Rheumatism，EULAR）发布的RA 管理指南提出的达标治疗（treat to target，T2T）策略明确了以临床缓解或低疾病活动作为RA 患者的治疗目标。尽管目前有各种针对不同细胞因子及分子途径的新型治疗手段，但临床中还存在不少的RA 患者按照目前的管理建议尝试多种治疗方案后仍无法有效缓解症状，该类患者被称为“难治性类风湿性关节炎（difficult to treat rheumatoid arthritis，D2T RA）”患者，D2T RA 也因此成为临床中亟需解决和攻克的难题。D2T RA 所造成的经济及疾病负担明显高于非D2T RA，其卫生保健利用率和医疗保健的年度总成本几乎是非D2T RA 的2 倍；D2T RA 患者身体功能和生活质量、体力活动水平显著降低，疲劳和疼痛程度加剧，这无疑使患者及其家庭和社会都承受着巨大的压力[1-2]。本文就近年来D2T RA 的定义、分类、预测因素、管理策略等方面的研究进展作一述评，以期为D2T RA 的临床诊疗提供参考。

1 D2T RA的概况

1.1 D2T RA 的定义 2021 年EULAR 对D2T RA 作出了最新定义，明确了诊断D2T RA 需同时满足3 个标准：规范治疗失败、病情确实活动、医患不满意[3]。该新定义从客观指标和主观感知两方面涵盖了D2T RA的炎症性和非炎症性因素，有别于过去对活动性RA的描述，这意味着不再将炎症性病理作为D2T RA 的核心，而是将其置于一个更广泛的概念中，具有广泛的代表性，使得风湿科医生能够更好地识别出这类难治性患者群体，从而有针对性地进行诊疗。同时也使得临床实践和临床试验更具备统一性，为未来的D2T RA 研究奠定基础。

1.2 D2T RA 的流行病学特点 RA 在全球的患病率为0.24%，在发达国家为0.30%～1.00%，在中国大陆为0.28%[4]。截至2013 年中国RA 受累人数已超500 万，其中女性发病率约是男性的2～3 倍，且50～60 岁是发病高峰。即便选择最好的药物——生物制剂治疗，仍然有近40%的患者无法有效缓解，即D2T RA。Kearsley-Fleet 等[5]研究认为，大多数风湿科医生估计D2T RA 的患病率约为RA 患者的10%。目前国内对RA 缓解情况的研究较少，但总体来说，中国RA 患者的缓解率低于西方，原因之一可能是中国患者的治疗不那么积极[6]。RA 被称为“不死的癌症”，正成为中国最常见的致残和经济负担较高的疾病之一[4]。

1.3 D2T RA 的疾病特征 RA 是一种病因不明的慢性、进行性、全身性炎症性疾病，以远端至近端关节进行性破坏为特征，伴有慢性疼痛[7]。典型的D2T RA 以长期疾病和结构损害为特征，经典的靶向合成改善病情抗风湿药物（targeted synthetic disease modifying antirheumatic drug，tsDMARD）或生物制剂DMARD（biological DMARD，bDMARD）治疗无效，即多药耐药或“真正难治”[8]。EULAR 使用“严重、难治性、对多种药物或治疗有耐药性、确定和难以治疗”这类术语来描述这一RA 患者亚群[3]。

D2T RA 患者往往依从性较差，发病时社会经济地位较低，并可能同时伴有纤维肌痛和其他疼痛综合征及骨关节炎。与RA 患者相比，医疗不良事件或合并症更多，药物选择更加有限，常导致患者与临床医生希望加强治疗的愿望不匹配，使得D2T RA 患者比RA患者有着更重的疾病负担和经济负担[1]。

1.4 D2T RA 的危险因素 D2T RA 被认为是多因素作用的结果。研究发现，初始治疗延迟（由出现首次症状到开始DMARD 治疗这一时间段）、起病时社会经济状况困难、较高的疾病活动度、超重、高水平RA 相关抗体[如类风湿因子（rheumatoid factor，RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody，ACPA）]以及合并肺部疾病和纤维肌痛等都是晚期RA难治性的重要预测因素，其中初始治疗的延迟是最重要的可改变危险因素。Bécède 等[9]研究发现，D2T RA的治疗延迟时间（3.17 年）明显长于治疗适时的RA（1.45 年）（P＜0.01）。一项问卷调查发现较低的社会经济地位（如较低的教育水平）与D2T RA 独立相关[1]，且患者合并纤维肌痛和抑郁更常见，从而加剧疾病的活动度，并表现出更高的焦虑和较差的应对能力[3，8，10-11]。日本的一项研究发现D2T RA 患者的RF 滴度显著高于非D2T RA 患者，且所有疾病活动度指标[克罗恩病活动指数（Crohn's disease activity index，CDAI）、全身性疾病活动指数（systemic disease activity index，SDAI）、疾病活动度评分（disease activity score，DAS）28、ESR、CRP]均高于非D2T RA 患者，其中肺部疾病是影响D2T RA 发病率的关键因素[10]。同时研究发现吸烟、肥胖等因素也会降低疾病对治疗的反应性，机制可能是吸烟导致蛋白质瓜氨酸化，使RF、ACPA 水平升高；而肥胖患者脂肪因子释放过量，诱导促炎细胞因子（如TNF-α 和IL-6）表达[11]。其他与D2T RA 相关的独立危险因素还包括女性、长病程和患者整体评估较差[5-6]。

1.5 D2T RA 的分类 基于临床症状和炎症反应，D2T RA 可分为持续炎症性顽固性RA（persistent inflammatory refractory RA，PIRRA）和非炎症性顽固性RA（non-inflammatory refractory RA，NIRRA）。前者指多种靶向治疗缺乏疗效（即多重DMARD 治疗无效），存在持续性炎症病理的患者。后者指在多重DMARD的治疗下，疾病仍然活动，但伴少量炎症表现，如继发骨关节炎、肢体功能下降等[9，12]。

1.5.1 PIRRA 血清遗传性因素可为PIRRA 提供潜在的治疗信息，而局部炎症环境也会诱导表观遗传学改变，从而导致随后的免疫改变。有研究表明表观遗传变化（如甲基化、miRNA 和长链非编码RNA 的变化）可能与PIRRA 有关，并影响RA 进程，从而为D2T RA 的发生提供基础。RA 患者的体细胞突变也可能促进表观遗传性变化，引发慢性炎症并最终导致PIRRA[13]。而PIRRA 患者对DMARD 耐药则提示炎症与DMARD作用的细胞因子无关，但可能还存在尚不清楚的免疫通路及未发现的靶点。

1.5.2 NIRRA NIRRA 的判定通常基于持续的疼痛和患者报告结局。NIRRA 的疼痛可能与持续的中枢敏感化和疼痛处理适应不良有关，也可能包括独立于关节滑膜炎外的自身免疫神经炎症途径[12]。具体可能的机制有：ACPA 介导的破骨细胞激活，释放IL-8 导致骨关节疼痛；粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）-趋化因子（C-C motif ligand，CCL）17 通路对伤害性疼痛产生周围/中枢痛觉敏感化；免疫复合物（immune complex，IC）被识别表达背根神经节的神经元表达Fc 受体识别并激活，使得脊髓后角换元上传[12]。根据先天-适应性免疫轴对RA 和其他疾病的分类也同样适用于DIT RA，以帮助发现可能有治疗益处的靶点。

2 D2T RA 的诊断

2.1 D2T RA 的初步诊断 2021 年，EULAR 同意将以下3 个标准作为D2T RA 诊断的必要条件：（1）规范治疗失败，即排除因社会经济因素而治疗受限的情况下，根据EULAR 指南所推荐的方案进行治疗。在传统合成DMARD（conventional synthetic DMARD，csDMARD；因起效慢，又称慢作用抗风湿药物）治疗失败后，使用＞2 种不同作用机制的b/tsDMARD 治疗后仍失败。（2）疾病存在活动性或进展性，至少存在以下1种提示疾病活动进展的临床表现，包括：①至少有中度的疾病活动[如DAS28（ESR）＞3.2 或CDAI＞10]；②存在提示疾病处于活动期的体征（包括急性期反应物和影像学）和/或症状；③无法将糖皮质激素减至＜7.5 mg/d（剂量以泼尼松为例）；④影像学表现快速进展（伴/不伴活动性体征）；⑤以上4 种均未出现，但仍存在导致生活质量下降的RA 症状；（3）风湿病学家和/或患者认为，体征和/或症状的管理存在困难[3]。

EULAR 发布的D2T RA 最新定义结束了1983 年至今对于定义D2T RA 缺乏统一术语的混乱局面，明确了D2T RA 初步诊断的重要标准。另外，新定义也为疾病严重程度分级、保险支付、分级诊疗界定了标准，为超指南或药品说明书推荐的非常规临床决策提供了依据。

2.2 D2T RA 合并症的诊断 RA 诊断时，即便炎症状态改善，其合并症也十分常见[3，8]。D2T RA 合并症可能包括已存在的疾病，与RA 治疗相关的疾病（如糖皮质激素诱导的糖尿病）和与生活方式相关的疾病（如吸烟引起的慢性阻塞性肺病）[13]。这些疾病通过多种途径促进D2T RA 的发生，包括与RA 直接或间接相关的症状持续存在、促进炎症状态、限制治疗选择以及导致不能坚持治疗等[8，12-14]。

D2T RA 患者的合并症发病率相当高[15]。最近一项涉及52 例D2T RA 和100 例非D2T RA 患者的研究发现，与非D2T RA 患者相比，纤维肌痛、焦虑状态和抑郁症在D2T RA 患者中更为常见（分别为38%和9%，17%和7%，15%和4%）。合并的非炎症性关节炎的高发病率，可能会导致患者疼痛和功能不良，包括骨关节炎痛风和焦磷酸钙沉积病（calcium pyrophosphate deposition disease，CPPD）等[1]。此外，肥胖、心血管疾病、肺病和糖尿病等其他慢性疾病也可能导致D2T RA发生，不仅加重了患者炎症水平，而且联合用药也使得患者坚持治疗变得愈加困难[15]。

如上所述，D2T RA 可由多种合并症引起，并反过来促进更多合并症发生。这些因素共同导致了更大的疾病和经济负担，由于合并症或考虑加剧合并症的可能性而导致的药物选择有限，有时患者和医生间对升级治疗的预期不匹配，使得D2T RA 发病率有上升趋势。提示治疗后继发疾病、关节外表现对D2T RA的发展与预后有重要影响。

2.3 D2T RA 疾病活动度的评估 EULAR 建议活动性疾病需有至少1 个以下特征：（1）DAS28-ESR＞3.2；（2）存在RA 的体征；（3）无法减少口服糖皮质激素使用量（＜7.5 mg/d强的松或同等剂量）[3]。临床大多将“使用DAS28（ESR）≥3.2 评估28 个关节的疾病活动评分或DAS28（ESR）=3.2 提示炎症性疾病活动的征象”作为D2T RA 活动性的特征。研究认为，DAS28 的主观成分（压痛关节计数）和客观成分之一（ESR）对临床疾病反应的贡献最大[16]，即能很好地反映D2T RA 的疾病活动度。一般来说，DAS28的主观贡献可以比较全面地解释疾病活动度的改善，特别是在有良好反应的患者中[17]。

EULAR 认为，除有关节相关问题的RA 患者外，有关节外表现（如血管炎、心包炎、硬化炎或肾小球肾炎可能会使RA 治疗复杂化的情况）及疾病临床上不表现出活动性但偶见影像学征象快速进展情况的患者也可被定义为D2T RA[3]。一项对D2T RA 患者的调查发现，43%的受访者“无法将糖皮质激素（计量以泼尼松为例）的减量控制在5 mg/d 以下”，46%的受访者“无法将糖皮质激素（计量以泼尼松为例）的减量控制在10 mg/d 以下”，另有6%的患者则无法减少糖皮质激素的剂量。

3 D2T RA 的管理策略

3.1 EULAR 治疗指导建议 EULAR 对D2T RA 治疗的总体原则为：所有关于RA 管理的总体原则也同样适用于D2T RA 患者，在调整D2T RA 患者DMARD 治疗前需明确是否存在RA 疾病活动。此外EULAR 还对D2T RA 患者的治疗提出了11 点考虑要点，其中包括D2T RA 治疗时考虑诊断是否正确、是否有疾病活动（评估不准确时，可以考虑超声检查明确）、是否有炎症存在、患者依从性是否良好、两次b/tsDMARD 治疗失败后是否使用不同靶点的b/tsDMARD 治疗、第3 次治疗时剂量是否足够、是否有共病存在导致D2T 状态、HBV/HCV 病毒感染者在b/tsDMARD 治疗时是否考虑抗病毒预防以及患者的个体化治疗[8]。EULAR 同时建议对D2T RA 患者进行早期干预，以避免形成炎症闭环或非炎症闭环。这些建议在一定程度上能帮助医疗工作者降低D2T RA 的发生率。

3.2 D2T RA 的药物治疗 临床认为，一旦诊断为RA要立即使用DMARD 来预防和缓解RA 的临床症状，但仍有一部分患者会历经治疗失败，此时需要在cs-DMARD[包括甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）、羟氯喹、艾拉莫德、柳氮磺吡啶]基础上联合bDMARD 或ts-DMARD[18]。

bDMARD（包括依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、卡那单抗、托珠单抗、沙利鲁单抗和苏金单抗）是一类单克隆抗体，通过TNF-α、IL-6、IL-1β 和IL-17 等发挥作用。tsDMARD（包括乌帕替尼、巴瑞替尼）通过特殊的靶标Janus 激酶（JAK）发挥作用。一项系统文献评价发现，合并肥胖（BMI≥30 kg/m2）患者使用英夫利昔单抗的效果要低于正常患者，但阿达木单抗、依那西普和利妥昔单抗治疗时，BMI 的影响较小；而对于合并HBV/HCV 感染患者，TNF 抑制剂（inhibitor，TNFi）中的融合蛋白类被发现是相对安全的治疗选择[19]。此外，有研究发现在至少1 种TNFi 治疗失败的患者中，非TNFi bDMARD 比TNFi 更加有效[20-21]。由此可见，未来的药物研究极可能与b/tsDMARD 的用药顺序相关。

3.3 D2T RA 的非药物治疗 D2T RA 患者的非药物治疗包括运动、教育、心理干预和自我管理等。研究发现有氧运动和肌肉力量训练等动态运动能够缓解患者疼痛和僵硬症状，有效提高其运动能力[22]。一项随机对照实验指出，相比陆地运动，水上运动在改善患者疾病活动度、缓解疼痛和提高功能能力上更加有效[23]。El-Miedany 等[24]研究发现教育不仅能改善患者的非炎症主诉还能改善其目标的制定、自我管理以及对治疗的依从性，故在标准临床实践中，对炎症性关节炎患者进行教育是必要的。疼痛是RA 患者的主要症状，疼痛导致的抑郁可能会提高D2T RA 的发生率，而早期进行心理干预能有效改善此类情况的发生[25]。

3.4 D2T RA 的干细胞治疗 近年来，再生医学和脐带间充质干细胞（umbilical cord mesenchymal stem cell，UC-MSC）疗法的使用已成为D2T RA 治疗的潜在选择。间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）来源于早期发育的中胚层多能干细胞，一方面可以分化成多种细胞，另一方面这些细胞还具有免疫调节、缓解炎症、修复损伤的作用，故MSC 具有广阔的临床应用前景[26]。Nam 等[27]研究发现，使用MSC 治疗关节炎大鼠，MSC 会迁往大鼠炎症部位，促进原位记忆调节T 细胞（Treg）分化，显著改善其关节破坏和炎症症状。RA发病机制包括促炎细胞和抗炎细胞的免疫反应之间的不平衡，特别是记忆Th17 和Treg 之间的不平衡，而MSC 能有效抑制Th1 和Th17 细胞增殖，降低促炎细胞因子水平，并增加Treg 比例[19，28]。Abdelmawgoud 等[29]研究发现MSC 减轻了关节炎小鼠滑膜炎症状，小鼠关节组织IL-6、TNF-α、TGF-β、NF-κB、Toll 样受体（Toll like receptor，TLR）-2、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-3、软骨寡聚基质蛋白（cartilage oligomeric matrix protein，COMP）-1 和RF 水平降低，而具有抗氧化状态和抗炎细胞因子的IL-10 水平升高。一项临床对照研究表明MSC 联合DMARD 治疗，患者治疗期间肝肾功能、免疫球蛋白水平均在正常范围之内，而炎症指标[包括ESR、CRP、RF 和抗环瓜氨酸肽（cyclic citrullinated peptide，CCP）]在治疗1～3 年后均有明显改善，提示MSC 联合DMARD 治疗D2T RA 是安全、有效的[30]。

3.5 D2T RA 的精准预测与精准治疗 随着对D2T RA 研究的深入，可供D2T RA 患者选择的治疗药物越来越多，在药物暴露前确定治疗反应性的预测指标至关重要。治疗反应预测可以在用药初期避免疗效潜力不大的药物，并因此节省时间，控制成本，提高效益，有利于临床医师在治疗初期制定对患者最有利的治疗方案。

3.5.1 对药物反应性的预测 一项对接受戈利木单抗治疗RA 的临床研究发现，联合6 个基线参数[男性、年龄小、健康评估问卷（health assessment questionnaire，HAQ）评分低、CRP 或ESR 水平低、关节压痛或肿胀、无合并症]可有效预测缓解或低疾病活动度[31]。一项药物治疗实验发现，多生物标志物疾病活动度（multibiomarker disease activity，MBDA）评分差异能够预测对MTX 治疗反应不良的RA 患者的最佳辅加治疗[32]。一项队列和临床试验则发现，RF 阳性、X 射线检查发现至少存在1 种RA 侵蚀、CRP＞30 mg/L、关节肿胀的数量等4 个预测因子能反映药物治疗反应性，帮助医生和患者在日常临床实践中做出治疗决策[33]。

3.5.2 新型生物标志物研究 RF、ACPA 是长期以来公认的评估RA 的有效指标，但由于治疗的多样性及个体的差异性，临床仍需要识别更多新型生物标志物用于治疗的预测。Eektimmerman 等[34]发现SLC1A 1051266 rs 遗传生物标志物对MTX 的治疗疗效有预测作用。Trocme 等[35]发现血浆载脂蛋白A-I 水平升高是英夫利昔单抗治疗反应的指标，血小板因子（platelet factor，PF）4 则在治疗无应答患者中过度表达。同样也有研究表明结合前白蛋白、RF4 和S-100A12 等3 种生物标志物的模型能够准确预测RA 患者对TNFi 的反应，应答患者表现出更低的S-100A12 基因表达水平、较低的前白蛋白水平和低PF4 水平[36]，对个性化治疗有一定的指导意义。同样是在对TNF 拮抗剂治疗反应的研究中发现，蛋白酪氨酸磷酸酶受体C（protein tyrosine phosphatase receptor type C，PTPRC）基因的多态性是RA 的有效预测因子，这种预测作用在有ACPA的患者中比在没有ACPA 的患者中更强[31]。

4 总结与展望

综上所述，关于D2T RA 的诊断标准仍不十分明确，同时D2T RA 常伴有共病情况，这不仅会导致RA症状的持续，还会促进炎症反应，影响治疗效果和患者治疗的依从性。临床医生不仅要早期诊断D2T RA，也要尽早评估D2T RA 患者的合并症，并通过多种生物标志物和预测因子选择疗效潜力最佳的药物。临床同时需要关注MSC 治疗这一新兴治疗方案的安全性、疗效以及使用b/tsDMARD 治疗的最佳治疗顺序，以避免难治性病程。正确诊断与积极治疗D2T RA 有助于缓解患者关节症状以及改善RA 预后，提高其生活质量。