大头瘟疫古今病名考及其临床应用价值分析*

侯雪雍 刘龙坤 陈宣妤 赵一霖 刘绍媛 赵岩松

（北京中医药大学，北京 100029）

大头瘟，指以头面焮赤肿大为特点的急性外感热病，多因风热时毒侵及三阳经络所致，具有强烈传染性，病死率高［1-2］。沈金鳌《杂病源流犀烛·瘟疫源流》“其症状发于鼻面耳项咽喉间，皆赤肿无头，或结核有根，令人多汗气蒸，初则憎寒壮热，肢体重，头面俱痛，目不能开，上喘，咽喉不利，甚则堵塞不能食饮，舌干口燥，或恍惚不宁。不速治，十死八九”［3］。现代临床疾病中的组织细胞坏死性淋巴结炎、流行性腮腺炎及颜面丹毒等以头面肿毒为主要表现的病症均可参照大头瘟论治。流行性腮腺炎等病证在临床中仍有较多病例，2021 年我国流行性腮腺炎发病数为119 955 例，发病率约为8.51/10 万［4］，临床研究表明中药合并治疗时此类疾病头面部肿痛及发热症状消退时间明显短于对照组［5-9］，证明了大头瘟的治疗方药与思路值得临床推广与应用。

但在目前的文献研究中，对于古籍中用于治大头瘟之方药用药规律的分析仍为空白，然其中丰富的治疗经验及思路值得现代临床继承发展。因而本研究旨在通过Neo4j 及古今医案云平台对有关大头瘟方药进行数据挖掘分析，并构建知识图谱，在探究其用药规律的同时，实现古籍资源“一目了然”的可视化存储与展示效果，以期为现代临床中药治疗组方提供一定的帮助。

1 大头瘟疫古今病名考

在《中医临床诊疗术语：疾病部分》［10］一书中将大头瘟一病定义为：因风热时毒侵袭三阳经络，或丹毒上攻颜面、咽喉所致。临床以发热、恶寒、颜面耳项焮赤肿胀、咽赤肿痛等为特征，多发于冬春季的温疫病。对大头瘟疫一病的症状记载可追溯至隋代，隋唐载有其症，金元时期则归纳为大头病，至明清始称大头瘟疫。隋代巢元方《诸病源候论》的丹毒病诸候、肿病诸候中有类似此病之记载“毒肿之候……时令人壮热。其邪毒甚者，入腹杀人”。唐代孙思邈《千金翼方》痈疽卷中记载“阳气大发消脑流项，名曰脑烁疽，其色不乐，项痛如刺以针”；金代刘完素《素问病机气宜保命集》中记载了大头病与雷头风“夫大头病者，是阳明邪热太甚”；李东垣创制普济消毒饮以治疗“大头伤寒”，此后医家始用“大头”一词；至明代张景岳在《景岳全书》中载“大头瘟者，以天行邪毒客于三阳之经，所以憎寒发热，头目颈项或咽喉俱肿，甚至腮面红赤，肩背斑肿，状如虾蟆，故又名为虾蟆瘟”，至此大头瘟一病划归于瘟疫范畴。此后在中医古籍中又常名为大头风、大头痛、时毒、大头伤寒、虾蟆瘟、捻头瘟、大头天行、疫毒等［2］。

2 古籍大头瘟用药规律分析

2.1 资料与方法

2.1.1 数据来源 本研究以《温疫论》《广瘟疫论》《疫疹一得》《伤寒瘟疫条辨》《温病条辨》《温热经纬》《通俗伤寒论》《六因条辨》《松峰说疫》《杂病源流犀烛·瘟疫源流》为研究对象，将古籍中对于大头瘟疾病的治疗处方及用药按照纳入标准进行整理。

2.1.2 纳入及排除标准 1）纳入标准：（1）古籍中以“大头瘟”“大头温”“大头伤寒”“大头风”“虾蟆瘟”“捻头瘟”“瓜瓤瘟”“鸬鹚瘟”为治疗对象的方剂及中药。（2）药物组成明确记载的方剂。（3）不同条文中重复出现的方剂仅录入1 次。2）排除标准：外用方药；无药物组成记载的方剂。

2.1.3 数据库的建立及规范化处理 1）将所有符合纳入标准的方剂名称及其组成药物录入到Microsoft Office Excel 2016中，形成原始数据库，共录入方剂29首，共计308 味中药。2）将29 首方剂与去重后得到的94味中药作为实体，如“普济消毒饮”“黄芩”。实体标引完成后，新建表格建立实体间关系，形成“节点-关系-节点”形式的三元组数据，关系词包括：属于、治疗。3）将纳入数据参照《中国药典》2020年版［11］和《中药大辞典》［12］进行规范化处理。

2.1.4 知识图谱构建与数据分析 本研究采用Neo4j desktop 实现大头瘟用治方药知识图谱的可视化展示。通过中国中医科学院中医药信息研究所中医药大健康智能研发中心研究开发的古今医案云平台系统，于数据挖掘模块对录入方药进行中药频次统计、中药属性分析、关联分析、聚类分析及复杂网络分析，并导出可视化结果。

2 结 果

2.1 基于Neo4j的大头瘟用治方药知识图谱

运行Neo4j desktop，使用Cypher 查询语句MATCH（n）RETURN（n），检索大头瘟用治方药知识图谱节点及关系，输出知识图谱界面如图1 所示，其中共有实体节点129 个，关系数量299 个，通过Cypher 查询语句可进行实体间关系的探讨，如图2～图4 所示。

图1 基于Neo4j的大头瘟用治方药知识图谱总览

图2 大头瘟-中药处方知识图谱

图3 羌活-相关处方-处方相关联药物知识图谱

图4 “连翘”“甘草”-共同关联处方-处方相关联药物知识图谱

2.2 基于古今医案云平台的数据挖掘结果

2.2.1 大头瘟药物频次统计 对纳入的29 首中所使用的308 味中药进行频次统计，其中使用频次≥5 的中药共24味（见表1），除甘草常用以调和诸药外，使用频次最高的为黄芩，共15次，使用频率为4.69%。

表1 大头瘟常用药物（频次≥5）

2.2.2 大头瘟药物属性及功效分布统计 1）四气：古籍中用治大头瘟的药物以寒、微寒、平性质的中药为主，寒性药物的使用频次最高，为101 次，频率为31.56%。具体分布情况见图5。2）五味：古籍中用治大头瘟的药物以苦味、辛味为主，苦味药物的使用频次最高，为158 次，频率为49.38%。具体分布情况见图6。3）归经：古籍中用治大头瘟的药物以归肺经、胃经、肝经、脾经、心经的药物为主，归肺经的药物使用频次最高，为167 次，频率为52.19%，具体分布情况见图7。4）功效：古籍中用治大头瘟的药物以清热解毒、疏散风热的功效为主，清热解毒药物的使用频次最高，为48次，频率为15.00%。见表2。

表2 大头瘟药物功效统计

图5 大头瘟药物四气分布雷达图

图6 大头瘟药物五味分布雷达图

图7 大头瘟药物归经分布柱状图

2.2.3 大头瘟药物关联分析 为挖掘大头瘟方剂中不同药物的配伍规律，以置信度≥60%、支持度≥20%为条件进行筛选，共得到9 组关联药对（见表3、图8），其提升度均＞1，表示药物组合之间均成正相关。结果表明，古籍中用治大头瘟的药物中有效强关联组合，即常用药对为薄荷-桔梗、连翘-薄荷、桔梗-甘草等。

表3 大头瘟药物关联分析

图8 大头瘟药物关联分析可视化图谱

2.2.4 大头瘟药物聚类分析 对纳入的308 味中药采用欧氏距离，利用最长距离法进行聚类分析，聚类结果见图9。聚类结果表明，可将古籍中用治大头瘟药物分为4 类，第一类为大黄；第二类为黄芩、栀子、僵蚕、黄连；第三类为白芍、柴胡、川芎、防风；第四类为甘草、桔梗、薄荷、连翘、玄参、牛蒡子。

图9 大头瘟药物聚类分析

2.2.5 大头瘟药物复杂网络分析 为进一步挖掘古籍中用治大头瘟方药的核心药物，对纳入的308 味中药进行复杂网络分析，得到核心药物为：甘草、桔梗、连翘、薄荷、黄芩、黄连、牛蒡子、白芍、大黄、芒硝、僵蚕、防风、川芎、马勃、玄参、板蓝根、荆芥、栀子、陈皮。见图10。

图10 大头瘟药物复杂网络分析

3 讨 论

3.1 基于Neo4j的大头瘟方药知识图谱特点

本研究采用的Neo4j 数据库可更加简洁、明确地描述数据间复杂关系的目的。通过Cypher 语言在使数据可视化的同时，兼具数据挖掘的功能［13］。本研究制作的大头瘟用治方药知识图谱，可以清晰地查询到古籍中记载的全部用治于大头瘟的方药情况，通过Cypher 查询单味药物，则可以检索到与之相关的全部方剂及相关方剂所包含的中药，如图3 所示，查询“大头瘟”中关于“羌活”的方剂，不仅可以发现包含“羌活”的方剂有“九味羌活汤”“荆防败毒散”“人参败毒散”“三消饮”，还可以得到“甘草-羌活”“川芎-羌活”“柴胡-羌活”等与羌活相关的高频药对。如图4 所示，同时查询“连翘”和“甘草”两个中药实词，可得到同时含有两药物的方剂，使药物关联关系得到具象展示，可探索更多药物的关联关系，使得药物关联关系一目了然。本研究方法探索是在实现基本的知识可视化的基础上，达成进一步推理实体间关系的目的，且速度比基于本体语言的查询推理更快，充分展示了将知识图谱运用于中医古籍领域的优势，为未来中医古籍与知识图谱技术的深度合作提供了可行性论证。

3.2 古籍中的大头瘟用药规律

3.2.1 风热毒火上攻头面为大头瘟主要病机 通过分析中药频次和中药功效两项数据统计结果，发现古代医家治疗大头瘟时的高频药物为黄芩、桔梗、薄荷、大黄、连翘、黄连、僵蚕等，其选择的药物功效以清热解毒、疏散风热为主，充分反映了古代医家对大头瘟病因病机的认识多为风热毒火上攻头面。如戴天章《广瘟疫论》中论述“时疫头肿，乃风热壅于上部，太阳之经脉，郁滞巅顶，俗名大头伤寒”［14］，余师愚《疫疹一得》“此毒火寻阳上攻，故大头”［15］，俞根初《通俗伤寒论》“风毒邪热客于心肺之间，上攻头面为肿”［16］等。他们认为大头瘟为风热毒邪自口鼻而入，上攻于“诸阳之会”头面部，发为三阳与厥阴受疫毒之症状，可因受邪之经不同而具有不同的临床表现，也可合而为病。故当辨明受邪部位，以清热解毒、疏风散结为基本治疗总则，内外兼治。

3.2.2 苦寒佐辛凉为常用药物配伍 古代医家在治疗大头瘟药物的气味选择上，以性寒凉，味苦、辛，归肺、胃、肝经为主。结合药物聚类分析结果表明，古籍中用治于大头瘟药物主要分为以下4 类，其药性及主要功效总结如下（见表4）［17］，其中又可归纳总结为苦寒与辛凉两大类药物。

表4 药物聚类分析与功效总结

苦能泄能燥能坚，苦寒合用以清热泻火，常选用苦寒药物有黄芩、黄连、大黄、栀子、连翘等，其中黄芩、黄连［17］可入心肺经以清热燥湿、泻火解毒。现代药理研究表明，黄芩苷、黄芩元对急慢性炎症均有抑制作用，而“黄芩-黄连”作为最常见的相须配伍药对，具有抗感染作用［18］。大黄、栀子［17］清热泻火、凉血解毒，且大黄中各类蒽醌衍生物具有不同程度的抗菌活性，如大黄素具有广谱抗病毒药理作用［19-20］，两者配伍可使涤热毒、散血瘀之力更佳，亦有使热毒上下分消之意，如《金匮要略》中用治于热重于湿之黄疸的栀子大黄汤。连翘苦而微寒，可清热解毒、消肿散结、疏散风热，并具有抗流感病毒、冠状病毒、疱疹病毒以及抗呼吸道合胞病毒的作用，在新型冠状病毒肺炎的诊疗方案中亦常选用连翘［21］。

辛能散能行，常用辛凉解表之中药以发散风热，如薄荷、牛蒡子、蝉蜕、柴胡之属等，入肝肺经［17］，升中有降、升降有序以使宣肃有调，气血流通。现代药理研究发现薄荷中的薄荷酚类及其活性成分蒙花苷、迷迭香酸可以抑制脂多糖诱导的RAW264.7 细胞炎症反应，具有抗炎活性作用［22］；牛蒡子中的山柰酚、β-谷甾醇也具有抗炎、抗感染、抗癌等作用［23］；蝉蜕可抗惊厥、镇静止痛、抗感染、抗氧化［24］；柴胡则具有抗炎、降血脂、调节免疫系统，增强机体抗氧化防御的能力［25］，伍升麻共奏升阳散热之效。除归肺肝心经药物外，归脾胃经药物亦为常用药物，因脾胃居于中，为一身之本，主全身气机之升降，可交通肝肺之气，故需注意时刻顾护脾胃。辛味药物的选择，亦与“风气通于肝”之说相合，疫毒上攻颠顶引动肝风，外风引动内风而见一身筋挛，甚则状如惊痫之危候，且“高巅之上，惟风可到”，因此治疗大头瘟常配伍风药，如薄荷、防风、僵蚕、蝉蜕等，又如杨栗山《伤寒瘟疫条辨》利用风药味轻薄，功主清扬开泄、轻灵透散的特点，选用僵蚕、蝉蜕而创制升降散。

3.2.3 银翘散、桔梗汤、普济消毒饮合增损双解散为核心方义 通过药物关联分析、药物聚类分析及药物复杂网络分析，则可进一步探析古籍中用治于大头瘟的特色方药及核心药物。首先在药物关联分析中，关联度最高的药物组合为“薄荷-桔梗”“连翘-薄荷”“桔梗-甘草”“连翘-桔梗”等。

“薄荷-桔梗”“连翘-薄荷”“连翘-桔梗”此3 药对为银翘散（《温病条辨》）的核心组成，以此辛凉轻扬药物治疗大头瘟，则合吴鞠通所提出“治上焦如羽，非轻不举”之意，合用可清热解毒，宣肺散邪，其中连翘可散诸经血结气聚，使清热宣散之力更强［26］，桔梗更为舟楫之药，可载药上行。

“桔梗-甘草”则取张仲景桔梗汤之意，《伤寒论》“少阴病，二三日，咽痛者，可与甘草汤，不差，与桔梗汤”［27］；《金匮要略》“咳而胸满，振寒脉数，咽干不渴，时出浊唾腥臭，久久吐脓如米粥者，为肺痈，桔梗汤主之”［28］。其中甘草生用可清热解毒，桔梗宣肺祛痰排脓，又可引药上行，使药力作用于咽部，二者合用以苦辛清肺，甘平除热，且甘草皂苷与桔梗皂苷合用在抗炎和祛痰作用中具备“时间协同”作用［29］，即两者配伍可延长药效，达到更好的临床效果。

通过复杂网络分析可以得到古籍中用治于大头瘟的核心药物组成，其主以普济消毒饮及增损双解散为基础临证加减应用。普济消毒饮出自李东垣《东垣试效方》为大头瘟治疗名方，现代药理研究表明该方具有抗菌、抗感染及增强免疫的作用［9］，亦常用于治流行性腮腺炎、扁桃体炎、带状疱疹、颜面丹毒等疾病，常能取得良效，可缩短病程，降低不良反应及疾病复发率［5，8，30］。增损双解散则出自杨栗山《伤寒瘟疫条辨》，杨氏以刘河间双解散为基础，去麻黄，易僵蚕、蝉蜕得天地清化之气，以涤疫气，散结行经，升阳解毒，主治温毒流注，合内外并治之法，尤以僵蚕入肝肺两经，息风止痉、散结止痛，且具有抑菌、抗凝、抗血栓、抗惊厥作用［17］。另有现代药理研究表明该方具有解热、抗氧化清除脂质过氧化物、提高机体免疫力及保护脏器功能作用，常用于治疗急性外感热病［31-32］。

4 大头瘟疫与现代临床疾病关系

许多现代临床疾病的核心病机均为风热毒火上攻头面，此类疾病的临床表现多为头面部的红肿热痛，并伴有发热、身痛等全身症状，与古籍中所记载的大头瘟临床表现有一定的相似之处。为进一步探索此类现代临床疾病与大头瘟的相似之处，并探讨其以大头瘟方药论治的可行性，现论述如下。

4.1 鼠疫

在《中国三千年疫灾史料汇编》多有对此类温疫流行的记载，如万历十年（公元1582 年）全国性大头瘟流行，《文安县志》“人患大头瘟，死者枕藉，若传染，虽至亲不敢问吊”，《河北省志》“传染者头脖肿，三日即死”［33］，诸如上述，可见大头瘟的流行会对人民生命造成巨大威胁。2022 年7 月19 日宁夏回族自治区确诊1 例区外输入性原发性鼠疫（腺鼠疫）病例［34］，是鼠疫中最为常见的一类分型，除具有鼠疫发病寒战、高热等全身表现外，还具有受侵部位所属淋巴结肿大的临床特点。其淋巴结肿大常与高热伴发，迅速呈弥漫性肿胀，质地坚硬，触痛明显，痛势剧烈，无移动性，肿大淋巴结的周围组织显著水肿，患者常因病痛呈现被动体位，符合中医学“大头瘟”的临床特点。临床研究表明，除腺鼠疫外，经过长期宣传防控措施，现代我国鼠疫疫情仅以局灶性与散发性发生，但在中国疫灾史中鼠疫曾多次暴发流行，“死以万记”。如崇祯十四年（1641 年）到十七年（1644年）北京及河北地区爆发鼠疫，《昌平州志》载“昌平大疫，名曰疙瘩温，见则死，至有灭门者”［35］；“病者多腋下股间生一核，或吐淡血即死”，前者为腺鼠疫典型表现，后者为肺鼠疫典型表型［36］。

4.2 组织细胞坏死性淋巴结炎

组织细胞坏死性淋巴结炎又名亚急性坏死性淋巴结炎，以良性、自限性的炎性反应性淋巴结肿大为特征，是儿童和成人长期颈部淋巴结肿大的常见原因，主要表现为发热、淋巴结肿大、白细胞减少，可累及多个系统。西医迄今尚无有效方法，往往仅进行对症治疗。仝小林教授［37］提出该病核心病机为热、痰、瘀，可归为中医学“温毒”“痰毒”范畴，并在临床治疗1 例反复发作性坏死性淋巴结炎患儿时，以出自杨栗山《伤寒瘟疫条辨》中的升降散为基础方进行加减治疗，与杨栗山治大头瘟疫之理法相合。

4.3 流行性腮腺炎

流行性腮腺炎是由腮腺炎病毒引起的急性呼吸道传染病，以腮腺非化脓性炎症、腮腺区肿痛为临床特征，即以耳垂为中心，向前、后、下发展，下颌骨边缘不清。与吴鞠通《温病条辨》中描述的大头瘟临床表现一致——“温毒咽痛喉肿，耳前耳后肿，颊肿，面正赤，或喉不痛，但外肿，甚则耳聋，俗名大头温、蛤蟆温者”［38］。故流行性腮腺炎可归属于“大头瘟”范畴，参照大头瘟治法进行治疗。李红星［8］运用普济消毒饮加减治疗小儿流行性腮腺炎，实验组患者退热时间、腮肿消退时间及不良反应总发生率均显著低于对照组，证明了应用大头瘟治疗方药治疗流行性腮腺炎取得良好疗效，可以推广于临床治疗中。

4.4 丹毒

丹毒是以患部皮肤突然发红成片，色如涂丹，灼热肿胀，迅速蔓延为主要表现的急性感染性疾病，发于头面者，称颜面丹毒或抱头火丹。此病病机总由血热火毒壅盛，上发头面者多挟风热［39］，与大头瘟风热时毒，侵犯肺卫，上攻头面而致头面红肿的病机相似，故可参照而治。

4.5 睑腺炎（麦粒肿）

睑腺炎（麦粒肿）指胞睑边缘生疖，形如麦粒，红肿痒痛，易成脓溃破的一种急性化脓性炎症。《诸病源候论·目病诸候·针眼候》中描述其病机为风热邪气客于胞睑，曰“此由热气客在眦间，热搏于津液所成”，常治以清热解毒，消肿散结止痛［40］，虽不能归于“大头瘟”，但因其病机、证候多有相似之处，故可参照大头瘟论治。

综上所述，大头瘟的治疗方药及思路在临床中应用十分广泛，已不拘泥于传统的大头瘟一病，常被运用于以风热毒火上攻头面为核心病机的现代临床疾病中，认为在这类疾病的治疗中，可采用疏风清热解毒为基本治疗原则，参考大头瘟用苦寒辛凉药物进行治疗。因而总结古籍中大头瘟用药规律，可为临床治疗提供更好的用药思路，亦能拓宽大头瘟用治方药的应用范围，不致珍宝蒙尘。

5 小结与展望

古今医家对于大头瘟的认识是在传承中日臻完善的，大头瘟一病症状记载可追溯于隋代《诸病源候论》，至明代方划归于瘟疫范畴。本研究通过对古籍中治疗大头瘟的方药进行分析研究，发现古代医家对于大头瘟的病机认识以风热毒火上攻头面为主，治疗时则以苦寒佐辛凉药物为主，以清热泻火、凉血解毒、疏风散结为基本原则，从肺肝心入手，内外兼顾，速治之，并提炼出银翘散、桔梗汤、普济消毒饮、增损双解散4 方为治疗核心方义，其常用药物在现代药理中常具有抗炎、抗感染、抗病毒及解热镇痛作用。这一发现为临床治疗以风热毒火上攻头面为核心病机，以头面部红肿热痛，并伴有发热、身痛等全身症状的疾病提供了一定的参考价值。如现代临床疾病中的鼠疫、组织细胞坏死性淋巴结炎、流行性腮腺炎、颜面丹毒、睑腺炎等病，均可据其临床表现归属于“大头瘟”，参而论治。