丙戊酸钠联合卡马西平治疗脑梗死继发性癫痫对患者癫痫发作频率、认知功能的影响

买佳琪，安成，刘春莹，杨霖松，赵悦，拓珍

1.咸阳市第一人民医院药学部静配中心，陕西 咸阳 712000；

2.咸阳市第一人民医院神经内科，陕西 咸阳 712000；

3.咸阳市第一人民医院神经外科，陕西 咸阳 712000；

4.西安高新医院神经内科，陕西 西安 710000

继发性癫痫是罹患脑梗死之后常见的并发症，其不但会导致患者神经功能恢复受阻，还会导致脑损伤程度加重，严重影响患者预后[1]。因此，为脑梗死继发性癫痫选择合适的治疗药物对患者病情的转归有重要意义。丙戊酸钠(sodium valproate，VPA)是一种不含氮的广谱抗癫痫药，可用于治疗各类癫痫症，其可调节突触间隙抑制性神经递质γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，γ-GABA)的浓度，从而发挥抑制神经元的兴奋性的作用，而神经元兴奋性异常增加是癫痫发病的基础，因此通过使用VPA可最终实现抑制癫痫发病[2-3]。卡马西平(carbamazepine，CMZ)是单纯及复杂部分性发作癫痫患者治疗的首选药，其可以削弱神经递质对大脑的神经的兴奋作用，降低神经元的兴奋度，从而缓解患者脑梗死继发性癫痫的症状[4]。但两者联合用于治疗脑梗死继发性癫痫是否可明显减少癫痫发作频率，改善患者认知功能，临床则鲜有报道。基于此，本文将分析VPA 联合CMZ 治疗脑梗死继发性癫痫患者对癫痫发作频率、认知功能的影响，旨在为临床治疗脑梗死继发性癫痫提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2020 年1 月至2022年1 月于咸阳市第一人民医院治疗的90 例脑梗死继发性癫痫患者的临床资料。纳入标准：(1)符合脑卒中临床相关诊断标准[5]；(2)按照癫痫发作分类诊断标准归属为继发性癫痫[6]；(3)脑卒中发生前无既往癫痫史；(4)对本次研究所用药物无过敏现象；(5)小学以上文化程度。排除标准：(1)肝肾功能异常；(2)合并恶性肿瘤；(3)家族3代以内有过癫痫病史。根据治疗方式不同分为对照组47 例(单纯CMZ 治疗)和观察组43 例(VPA联合CMZ治疗)。本研究经我院医学伦理委员会审核批准。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组 该组患者采用CMZ 治疗。具体方法：口服CMZ(国药准字H34 021534；规格0.1 g；安徽国森药业有限公司)，剂量为1次/d，根据患者体质量计算0.1 g/kg，连续服用3个月。

1.2.2 观察组 该组患者采用VPA 联合CMZ治疗。具体方法：在对照组患者治疗的基础上口服VPA(国药准字H61 021048；规格0.1 g；陕西兴邦药业有限公司)，起始剂量为1次/d，0.2 g/次，连续服用两周后递增，2次/d，0.2 g/次；每隔15 d进行一次血药浓度监测，并根据血药浓度及时调整药物使用剂量，但最大量药物剂量每日不得超过1.2 g，连续服用3个月。

1.3 观察指标与评价(检测)方法 (1)治疗效果[7]：于治疗前后根据癫痫发作频率评价疗效。疾病基本控制：治疗期间癫痫不发作；显效：治疗期间癫痫发作次数较治疗前癫痫发作频率减少75%～99%；有效：治疗期间癫痫发作次数较治疗前减少50%～74%；无效：治疗期间癫痫发作次数较治疗前减少＜50%。其中治疗总有效率=(显效病例数+有效病例数)/每组病例数100%。(2)生化指标：于治疗前后抽取两组患者上肢空腹静脉血约3 mL，离心后取上清液，应用直接化学发光法测定血清神经原特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)，应用酶联免疫吸附试验法测定脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)，试剂盒均来自于上海酶联，实验操作均参照试剂盒说明书相关规则。(3)认知功能：于治疗前后应用蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment Scale，MoCA)[8]评价患者认知功能，该量表包括7 个维度，分别为：执行能力、注意、语言、抽象、延迟记忆、命名、定向，总分为0～30分，分数越低说明患者认知能力越差。(4)生活质量：于治疗前后应用脑卒中专用生活质量问卷(Stroke Special Quality of Life Scale，SSQOL)[9]评价两组患者的生活质量。该表包括12 项因子(精力、家庭角色、语言、活动能力、情绪、个性、自理能力、社会角色、思维、上肢功能、视力以及工作能力)，采用5 级评分制，每项得分范围为1～5分，总分为49～245 分，得分越高则说明患者生活质量越好。(5)不良反应：记录服药期间两组患者因药物产生的肝功能受损、头晕无力、恶心呕吐等不良反应。

1.4 统计学方法 应用SPSS24.0 统计软件进行数据分析。计量资料符合正态分布，以均数±标准差(x-±s)表示，组间比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的一般资料比较 两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 两组患者的一般资料比较[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s,n(%)]

表1 两组患者的一般资料比较[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s,n(%)]

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2.2 两组患者的治疗效果比较 观察组患者治疗后的总有效率为93.02%，明显高于对照组的76.60%，差异有统计学意义(χ2=4.613，P=0.032＜0.05)，见表2。

表2 两组患者的治疗效果比较(例)Table 2 Comparison of therapeutic effect between the two groups(n)

2.3 两组患者治疗前后的生化指标比较 治疗前，两组患者BDNF、NSE 以及MAP 比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的BDNF水平均较治疗前升高，且观察组明显高于对照组，NSE、MAP水平较治疗前均降低，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的生化指标比较(±s，μg/L)Table 3 Comparison of biochemical indicators between the two groups before and after treatment(±s,μg/L)

表3 两组患者治疗前后的生化指标比较(±s，μg/L)Table 3 Comparison of biochemical indicators between the two groups before and after treatment(±s,μg/L)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.4 两组患者治疗前后的认知功能比较 治疗前两组患者的MoCA 各维度得分比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的MoCA各维度得分均高于治疗前，且观察组的MoCA各维度得分明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的认知功能比较(±s，分)Table 4 Comparison of cognitive function between the two groups before and after treatment(±s,points)

表4 两组患者治疗前后的认知功能比较(±s，分)Table 4 Comparison of cognitive function between the two groups before and after treatment(±s,points)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.5 两组患者治疗前后的生活质量比较 治疗前两组患者的SSQOL各维度得分比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的SSQOL各维度得分均高于治疗前，且观察组患者的SSQOL各维度得分明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后的生活质量比较(±s，分)Table 5 Comparison on quality of life between the two groups before and after treatment(±s,points)

表5 两组患者治疗前后的生活质量比较(±s，分)Table 5 Comparison on quality of life between the two groups before and after treatment(±s,points)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.6 两组患者的不良反应比较 治疗期间，两组患者的总不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=2.227，P=0.136＞0.05)，见表6。

表6 两组患者的不良反应比较(例)Table 6 Comparison of adverse reactions between the two groups(n)

3 讨论

卒中后癫痫常发生于脑梗死发病之后，调查显示我国卒中后癫痫发病率高达5.0%～16.5%，且存在逐年上升趋势[10]。其发生的主要诱因是脑部神经细胞供血不足，使脑组织处于缺血缺氧状态，从而导致脑细胞NA+泵衰竭，大量Na+内流入细胞，脑部神经细胞膜的稳定性发生异常，神经元过度去极化，最终发生癫痫性放电[11]。目前临床多采用药物对卒中后癫痫患者进行治疗。

本研究结果显示，观察组患者治疗后的总有效率为93.02%，明显高于对照组的76.60%，差异有统计学意义(P＜0.05)，提示VPA联合CMZ用于治疗脑梗死继发性癫痫患者可以明显降低癫痫发作频率。分析原因可能为：VPA 通过抑制细胞膜Na+离子通道，增强γ-GABA 的合成，减少γ-GABA 降解，提高神经细胞突触后膜受体对γ-GABA的亲和力，使神经元的兴奋度降低，从而抑制癫痫异常脑电波的发生和播散，发挥抗癫痫作用[12]；CMZ 则通过阻滞神经细胞膜上Na+离子和Ca2+的通透性，延长有效不应期，同时增强γ-GABA对神经突触的传递功能，从而抑制异常高频放电的发生和扩散，降低患者癫痫发作频率[13]。且席绪明等[14]研究表明，VPA相较于CMZ治疗癫痫患者疗效更优，可以有效提高患者认知功能，降低NSE水平，故两者合用可提高PSE临床治疗效果。

本研究还发现，治疗后观察组患者的生化指标NSE、BDNF以及MBP水平优于对照组，MoCA各维度得分高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，说明VPA 联合CMZ 可以改善患者神经受损情况，提高患者认知功能。分析原因可能为，NSE对神经细胞受损的变化较为灵敏，能准确反映神经细胞受损情况，其水平变化与癫痫病情严重程度密切相关[15]；而BDNF是一种具有神经营养作用的蛋白质，并对神经元应激诱导的损伤提供保护[16]；MBP 是组成中枢神经系统髓鞘的重要蛋白质，可反映中枢系统的损伤程度[17]。曹晖[18]研究表明，VPA用于治疗老年癫痫患者临床疗效良好，能抑制神经元异常兴奋，提高BDNF 和MBP 水平、降低NSE水平，与本研究结果保持一致。治疗3个月后两组患者的MoCA各维度得分均高于治疗前，且观察组MoCA各维度得分均高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。究其原因，VPA联合CMZ 治疗有助于维护神经传导通路的稳定，有效减少癫痫发作频率，促进神经元细胞的恢复，进而有效改善患者神经受损情况，从而促进和提高患者认知能力。在治疗过程中两组患者的总不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＜0.05)。因为每隔15 d对患者进行一次药物血药浓度监测，密切监测功能指标，并根据血药浓度及时调整药物使用剂量，可以在一定范围内避免药物浓度过高所造成的不良反应，故两组患者的不良反应差异无统计学意义[19]。

综上所述，VPA 联合CMZ 治疗脑梗死继发性癫痫患者可以明显减少患者癫痫发作频率，减轻神经功能损伤，提高患者认知功能，改善患者生活质量，且安全性相对较高。