依达拉奉联合尤瑞克林治疗对急性脑梗死患者脑血管储备能力、血管内皮细胞功能及血清VEGF、MMP-9水平的影响

刘媛媛，张静，贺军

西安高新医院神经内一科，陕西 西安 710082

急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)是一种由于各种原因导致脑血管供血出现障碍，损伤脑组织的脑血管疾病[1]。ACI 患者的治疗首要目的是尽快改善脑部血流灌注情况，清除体内产生的大量自由基等有害物质，使血液循环能够通畅，避免进一步造成脑组织损伤甚至坏死。依达拉奉是临床治疗ACI 的常用药，可有效清除脑部氧自由基，加强血液循环，缓解症状，但是其单一使用效果有限[2]。既往研究显示，尤瑞克林是一种蛋白水解酶，可有效促进血管舒张、提高脑细胞摄氧能力，增加血流灌注，保护脑组织[3]。本研究从脑血管储备能力、血管内皮细胞功能等指标来探究依达拉奉联合尤瑞克林治疗ACI患者的效果，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年5月至2020年4月间西安高新医院神经内一科收治且符合以下纳入和排除标准的162例ACI患者作为研究对象。纳入标准：符合ACI的标准并经CT或磁共振成像检查确诊[4]；发病至入院时间＜72 h；首次发病；符合药物治疗指征者；患者和家属知情同意且签署知情同意书。排除标准：合并脑外伤、脑肿瘤等其他脑部疾病者；血管畸形者；合并恶性肿瘤、心肾功能不全、免疫疾病、凝血功能异常等疾病者；精神疾病或沟通障碍者；对本研究所选药物严重过敏者。按随机数表法将患者分为观察组和对照组，每组81例。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究经我院伦理委员会批准。

表1 两组患者的一般资料比较[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s,n(%)]

表1 两组患者的一般资料比较[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s,n(%)]

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1.2 治疗方法 两组患者均给予抗凝、降脂等常规对症治疗。对照组患者静脉滴注依达拉奉(海南全星制药有限公司，30 mg/支，国药准字H20193238)30 mg，2次/d。观察组患者给予依达拉奉联合尤瑞克林(广东天普生化医药股份有限公司，0.15PNA 单位×10 瓶，国药准字H20052065)治疗，静脉滴注尤瑞克林0.15PNA+100 mL 的0.9%生理盐水，1 次/d。两组患者均治疗14 d。

1.3 观察指标与检测方法 (1)血管内皮细胞功能：分别于治疗前后空腹抽取两组患者静脉血，3 000 r/min 离心处理5 min，取上层血清分成两份于-75℃下保存待测。采用多功能酶标仪(品牌：瑞士帝肯；型号：M1000)，取一份血清使用ELISA法检测血清内皮素-1 (serum endothelin-1，ET-1)、血栓素B2(thromboxane B2，TXB2)、脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2)水平。(2)血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)水平：取另一份血清采用ELISA 法测定VEGF、MMP-9 水平。(3)脑血管功能：于治疗前后采用TCD 屏气试验检测两组患者的脑血管储备能力(cerebral vascular reserve，CVR)、屏气指数(breath-holding index，BHI)、搏动指数(pulsation index，PI)、平均血流速度(mean flow velocity，MFV)。(4)疾病改善情况[5]：于治疗前后采用改良RANKIN 量表(modified Rankin Scale，mRS)评价患者的神经功能恢复情况，总分为0～5分，分数越低表示恢复程度越高；采用Barthel指数评估量表(Barthel Index Assessment Scale，BI)评价患者的日常生活能力，总分0～100分，分数越高表明日常生活能力越高。(5)不良反应：记录两组患者治疗期间的不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS21.0 统计软件分析数据。计量资料以均数±标准差(x-±s)表示，组内比较采用配对样本t检验，组间比较均采用独立样本t检验；计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后的血管内皮细胞功能比较 治疗前，两组患者的ET-1、TXB2、Lp-PLA2 水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的ET-1、TXB2、Lp-PLA2 均低于治疗前，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后的血管内皮细胞功能比较(±s)Table 2 Comparison of vascular endothelial cells function between the two groups before and after treatment(±s)

表2 两组患者治疗前后的血管内皮细胞功能比较(±s)Table 2 Comparison of vascular endothelial cells function between the two groups before and after treatment(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.2 两组患者治疗前后的VEGF、MMP-9水平比较 治疗前，两组患者的VEGF、MMP-9 水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的VEGF 水平高于治疗前，MMP-9 水平低于治疗前，且观察组患者的改善程度明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的VEGF、MMP-9水平比较(±s)Table 3 Comparison of VEGF and MMP-9 levels between the two groups before and after treatment(±s)

表3 两组患者治疗前后的VEGF、MMP-9水平比较(±s)Table 3 Comparison of VEGF and MMP-9 levels between the two groups before and after treatment(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.3 两组患者治疗前后的脑血管功能比较 治疗前，两组患者的MFV、BHI、CVR、PI 比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的MFV、BHI及CVR 水平高于治疗前，PI 水平低于治疗前，且观察组患者的改善程度明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的脑血管功能比较(±s)Table 4 Comparison of cerebral vascular function between the two groups before and after treatment(±s)

表4 两组患者治疗前后的脑血管功能比较(±s)Table 4 Comparison of cerebral vascular function between the two groups before and after treatment(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.4 两组患者治疗前后的mRS、BI评分比较 治疗前，两组患者的mRS、BI 评分比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的mRS 评分低于治疗前，BI 评分高于治疗前，且观察组患者的改善程度明显高于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后的mRS、BI评分比较(-x±s，分)Table 5 Comparison of mRS and BI scores between the two groups before and after treatment(-x±s,points)

2.5 两组患者的不良反应比较 治疗期间，观察组患者不良反应总发生率为3.70%，略低于对照组的6.17%，但差异无统计学意义(χ2=0.526，P=0.468＞0.05)，见表6。

表6 两组患者的不良反应比较(例)Table 6 Comparison of adverse reactions between the two groups(n)

3 讨论

ACI 病理基础在于脑动脉血栓的形成，故目前临床上以静脉溶栓治疗作为ACI 的主要治疗措施。其中以依达拉奉、尤瑞克林最为常见。药理学研究表明，依达拉奉能通过清除脑自由基来维持脑组织正常氧化功能，同时可抑制局部血流量的减少，延缓ACI患者神经元的凋亡速度，避免梗死面积进一步扩大，对脑组织起到一定的保护作用[6]；尤瑞克林具有舒张血管，增加血红蛋白，加快氧和葡萄糖摄取，纠正缺氧状态的作用，同时还能促进新生血管形成，改善脑部微循环[7]。两者均在ACI 的治疗中发挥了重要的作用，但关于两者联合应用的文献较少。

本研究结果显示，治疗14 d 后观察组患者的ET-1、TXB2、Lp-PLA2 均低于对照组。ET-1、TXB2、Lp-PLA2 均为常见的反映血管内皮功能的指标，ET-1过高会直接损伤脑血管，TXB2影响凝血功能，加剧脑血管损伤，Lp-PLA2 作为一种炎症标志物能反映血管特异性[8]。其治疗后水平均下降说明尤瑞克林联合依达拉奉相比于单用依达拉奉更能显著改善血管内皮细胞功能，保护脑组织。两者联合更能显著发挥抗炎抗氧化作用，减缓脑组织的受损进程。与盛明等[9]研究结果相一致。

本研究结果还显示，治疗14 d 后观察组患者的VEGF 水平高于对照组，MMP-9 水平低于对照组。VEGF 对血管内皮细胞的生长因子起主要作用，当患者处于严重脑缺血的情况下，可激活VEGF受体系统，减少神经元坏死数量，缓解脑组织损伤；MMP-9可破坏血管壁动脉粥样硬化斑块，降低其稳定性，甚至导致其破裂，逐渐形成脑血栓[10]。治疗后VEGF 水平上升、MMP-9 水平下降表明两种药物均能控制病情进展，避免动脉粥样硬化程度加深，观察组改善程度明显高于对照组更是证明依达拉奉联合尤瑞克林疗效更佳。

MFV、BHI、CVR、PI 可反映患者的脑血管功能，MFV 可用于预测血管栓塞情况，PI 提示血管的顺应性，BHI 提示脑血管的反应性，CVR 可用于评估患者脑损伤程度[11]。本研究结果显示，治疗14 d 后两组患者的MFV、BHI及CVR 水平均高于治疗前，PI水平低于治疗前，且观察组患者的改善程度均高于对照组。本结果表明依达拉奉联合尤瑞克林治疗更能改善ACI患者的脑血管能力，与余敏燕[12]研究结果相一致。

任娜等[13]研究指出mRS、BI 量表均可用于预测ACI治疗后预后情况，且其均具有较高的特异度、敏感度。本研究结果显示，治疗14 d后两组患者的mRS评分低于治疗前，BI 评分高于治疗前，且观察组患者的改善程度均高于对照组，表明采用依达拉奉联合尤瑞克林治疗比单用依达拉奉治疗ACI患者的效果更好，能显著发挥大脑神经保护功能，促进神经功能恢复，进而提高日常活动能力。本结果与陈娟[14]的研究结果一致。此外，治疗期间联合用药并没有增加不良反应，安全性较高。

综上所述，依达拉奉联合尤瑞克林治疗ACI改善患者的脑血管储备能力和血管内皮细胞功能，调节血清中VEGF 和MMP-9 水平，稳定斑块，避免脑组织进一步损伤，临床应用效果显著且安全性较高。