通心络胶囊联合瑞舒伐他汀在冠心病患者PCI后并发支架内再狭窄中的应用

汤慧民，朱志勇，陈小贞

1.平煤神马医疗集团总医院心内科，河南 平顶山 467002；

2.阜外华中心血管医院心内科，河南 郑州 450000

我国冠心病发病率约为2.5%，临床常采用经皮冠状动脉介入术(PCI)进行治疗，但部分患者术后常发生支架内再狭窄[1]。瑞舒伐他汀属于调脂类药物，可改善血管内皮功能，降低炎性细胞因子水平，减轻心肌细胞损伤，但长期使用效果不佳，部分患者难以从中获益[2]。中医学认为PCI可局部清除“瘀”、“痰”等病理产物，而术中可造成血管内皮损伤，引起气虚血瘀。通心络胶囊具有补益心气、益气活血、化瘀止痛之效，并可促进血瘀征象恢复[3]。现代药理学研究表明通心络胶囊可抑制氧化应激反应，增强心肌细胞活性[4]。但通心络胶囊、瑞舒伐他汀在冠心病患者PCI 后并发支架内再狭窄中的应用报道较少。本研究主要探讨冠心病患者PCI 后联合应用通心络胶囊、瑞舒伐他汀对支架内再狭窄、心功能、炎性因子、内皮细胞损伤指标的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020 年1 月至2022 年1 月于平煤神马医疗集团总医院行PCI 治疗的100 例冠心病患者为研究对象。纳入标准：(1)符合冠心病诊断标准[5]；(2)首次接受PCI 治疗者；(3)心功能分级Ⅰ～Ⅲ级；(4)近期未接受中药及相关物理治疗者。排除标准：(1)扩张性心脏病、风湿性心脏病等其他心脏病史者；(2)合并其他器官严重疾病者；(3)治疗依从性不佳者；(4)合并急慢性感染疾病者；(5)对本研究药物过敏者。采用奇偶数分组法将患者分为单一组和联合组，每组50 例。单一组患者术后予以瑞舒伐他汀治疗，联合组患者术后予以通心络胶囊联合瑞舒伐他汀治疗。单一组患者中男性38 例，女性12 例；年龄52～71 岁，平均(61.38±2.93)岁；体质量指数(BMI)18～27 kg/m2，平均(22.61±1.38)kg/m2；基础疾病：高脂血症21例、高血压11例、糖尿病12 例。联合组患者中男性32 例，女性18 例；年龄51～73 岁，平均(62.21±3.27)岁；BMI 19～28 kg/m2，平均(23.02±1.24)kg/m2，基础疾病：高血脂症17例、高血压13例、糖尿病10例。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有患者及其家属知情且签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组患者PCI后予以常规治疗，即口服氯吡格雷片(替格瑞洛，浙江海正，规格90 mg/片)，90 mg/次，2 次/d；口服阿司匹林肠溶片(拜尔，规格100 mg/片)，100 mg/次，1 次/d。单一组患者在此基础上予以瑞舒伐他汀(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20143337，规格：5 mg)治疗，睡前口服，20 mg/次，1次/d。联合组患者在对照组基础上口服通心络胶囊(石家庄以岭药业股份有限公司，国药准字Z19980015，规格：0.26 g)，0.78 g/次，3次/d。两组连续治疗6个月。

1.3 观察指标与评价(检测)方法 (1)再狭窄程度及再狭窄发生率：治疗6 个月后比较两组患者的再狭窄程度及其发生率。再狭窄程度=(狭窄部位近心端正常血管直径-狭窄处血管直径)/狭窄处近心端血管直径×100%。再狭窄定义为支架内或支架边缘5 mm 范围内管腔直径狭窄率＞50%[6]。(2)心功能指标：治疗前、治疗3个月、治疗6个月后，采用DC-38心脏超声(上海聚慕医疗器械有限公司)检查两组患者的左室射血分数(LVEF)、左室舒张末期内径(LVEDD)、左室后壁厚度(LVPWD)。(3)炎性因子：治疗前、治疗3 个月、治疗6 个月后，空腹抽取两组患者的外周静脉血5 mL，3 000 r/min 离心10 min，取上层血清待测(-80℃)。采用ELISA 法检测血清高敏C 反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6 (IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平，上海酶联生物提供检测试剂盒。(4)内皮细胞损伤指标：治疗前、治疗3个月、治疗6个月后，采用ELISA 法检测两组患者的血清内皮细胞微粒(EMPs)、血管性假血友病因子(vWF)、内皮素-1(ET-1)水平，武汉优尔生科技股份有限公司提供检测试剂盒。(5)微小RNA-140-3p(miR-140-3p)、Toll样受体4(TLR4)表达量：治疗前、治疗3个月、治疗6 个月后，采用miRNA 提取试剂盒、Trizol 试剂分别提取两组患者的血清总RNA。参照通用反转录试剂盒说明书将RNA反转录为cDNA，依据qRT-PCR 试剂盒配置扩增体系，扩增完成后依据2-ΔΔCt法计算miR-140-3p、TLR4 mRNA 相对表达量，试验过程所涉及试剂盒均购自北京天根生化科技有限公司。(6)心血管不良事件发生情况：统计治疗期间两组患者的心绞痛、心律失常、心力衰竭发生情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS22.0软件进行数据统计学分析。计量资料符合正态分布，以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验；计数资料组间比较采用检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗后的再狭窄程度和再狭窄发生率比较 治疗6个月后，联合组患者的狭窄程度、再狭窄发生率分别为(23.52±2.84)%、4.00%，明显低于单一组的(29.18±3.27)%、16.00%，差异均具有统计学意义(t=9.241，χ2=4.000，P＜0.05)。

2.2 两组患者治疗前后的心功能指标比较 治疗前，两组患者的心功能指标比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗3 个月、6 个月后，两组患者的LVEF明显高于治疗前，LVEDD、LVPWD 明显低于治疗前，且联合组变化幅度大于单一组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；治疗6 个月后，两组患者的LVEF 明显高于治疗3 个月后，LVEDD、LVPWD 明显低于治疗3 个月后，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后的心功能指标比较(±s)Table 1 Comparison of cardiac function indexes before and after treatment between the two groups of patients(±s)

表1 两组患者治疗前后的心功能指标比较(±s)Table 1 Comparison of cardiac function indexes before and after treatment between the two groups of patients(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与本组治疗3个月后比较，bP＜＜0.05。Note: Compared with that before treatment,aP＜0.05; Compared with that at 3 months after treatment,bP＜0.05.

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2.3 两组患者治疗前后的炎性因子水平比较 治疗前，两组患者的炎性因子水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗3 个月、6 个月后，两组患者的血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平明显低于治疗前，且治疗6个月后明显低于治疗3个月后，差异均有统计学意义(P＜0.05)；治疗3 个月、6 个月后，联合组患者的血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平明显低于单一组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后的炎性因子水平比较(±s)Table 2 Comparison of inflammatory factor levels before and after treatment between the two groups of patients(±s)

表2 两组患者治疗前后的炎性因子水平比较(±s)Table 2 Comparison of inflammatory factor levels before and after treatment between the two groups of patients(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与本组治疗3个月后比较，bP＜0.05。Note: Compared with that before treatment,aP＜0.05; Compared with that at 3 months after treatment,bP＜0.05.

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2.4 两组患者治疗前后的内皮细胞损伤指标比较 治疗前，两组患者的内皮细胞损伤指标比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗3个月、6个月后，两组患者的EMPs、vWF、ET-1 明显低于治疗前，且治疗6 个月后两组患者的EMPs、vWF、ET-1 明显低于治疗3个月后，差异均有统计学意义(P＜0.05)；治疗3 个月、6个月后，联合组患者的EMPs、vWF、ET-1明显低于单一组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的内皮细胞损伤指标比较(±s)Table 3 Comparison of indicators of endothelial cell damage before and after treatment between the two groups of patients(±s)

表3 两组患者治疗前后的内皮细胞损伤指标比较(±s)Table 3 Comparison of indicators of endothelial cell damage before and after treatment between the two groups of patients(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与本组治疗3个月后比较，bP＜0.05。Note: Compared with that before treatment,aP＜0.05; Compared with that at 3 months after treatment,bP＜＜0.05.

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2.5 两组患者治疗前后的血清miR-140-3p、TLR4 表达量比较 治疗前，两组患者的血清miR-140-3p、TLR4 表达量比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗3 个月、6 个月后，联合组患者的miR-140-3p 表达量明显高于治疗前，TLR4 表达量明显低于治疗前，且治疗6个月后，miR-140-3p、TLR4表达量变化幅度大于治疗3个月后，差异均有统计学意义(P＜0.05)；治疗3 个月、6 个月后，联合组患者的miR-140-3p 表达量明显高于单一组，TLR4 表达量明显低于单一组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，但治疗前后单一组患者的miR-140-3p、TLR4 表达量比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的血清miR-140-3p、TLR4表达量比较(±s)Table 4 Comparison of serum miR-140-3p and TLR4 expression levels before and after treatment between the two groups of patients(±s)

表4 两组患者治疗前后的血清miR-140-3p、TLR4表达量比较(±s)Table 4 Comparison of serum miR-140-3p and TLR4 expression levels before and after treatment between the two groups of patients(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与本组治疗3个月后比较，bP＜0.05。Note: Compared with that before treatment,aP＜0.05; Compared with that at 3 months after treatment,bP＜0.05.

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2.6 两组患者的心血管不良事件发生情况比较 单一组患者出现心绞痛5例、心律失常2例、心力衰竭2例；联合组患者出现心绞痛1例、心律失常1例。联合组患者的心血管不良事件发生率为4.00%(2/50)，明显低于单一组的18.00%(9/50)，差异有统计学意义(χ2=5.005，P=0.025)。

3 讨论

冠心病发生发展与免疫炎性反应、斑块破裂有关。PCI后支架内再狭窄发病机制与血管平滑肌细胞过度增殖、迁移有关，还可能与炎性反应、血管内皮细胞损伤、血栓形成、氧化应激、免疫失衡等有关[7]。

瑞舒伐他汀可降低肝内/血浆内胆固醇合成，抑制血栓形成、炎性反应，稳定粥样斑块，改善心功能[8]。PCI 后病机为气虚血瘀、本虚标实，以本虚为主，兼有淤血、痰浊、气滞。通心络胶囊属于中药合成制剂，其组分为人参、水蛭、土鳖虫、全蝎、赤芍散、蜈蚣、檀香，中医学认为人参具有补益心气、疏通脉络之效；水蛭、土鳖虫、全蝎具有化瘀活血、祛风止痉、攻毒散结、通络镇痛之效；赤芍散具有散血行瘀、强心降脂之效；蜈蚣具有息风镇痉、通络止痛之效；檀香具有行气化瘀、散寒调中之效；诸药合用标本兼顾，攻补兼施，补元气以助血行，散痰浊以化瘀通脉，共奏通络活血、益气止痛之效[9]。现代药理学表明通心络胶囊可促使血管扩张、心脏收缩，抑制血小板聚集、活化，提高自身免疫力[10]。本研究结果显示联合组狭窄程度、再狭窄发生率低于单一组，提示通心络胶囊可降低PCI 后支架内再狭窄发生风险，联合治疗可发挥协同作用。本研究发现治疗后联合组患者的LVEF高于单一组，LVEDD、LVPWD低于单一组，与张龙等[11]研究结果相似，提示通心络胶囊可改善心功能。其原因可能为在瑞舒伐他汀基础上应用通心络胶囊，可改善心肌微循环，降低血管阻力，增强卵磷脂胆甾醇酰基转移酶活性。hs-CRP、IL-6、TNF-α与冠心病发生发展密切相关，其水平升高可激活巨噬细胞，促使基质金属蛋白酶分泌，引起斑块破裂，促进血栓形成[12]。本研究结果显示治疗后联合组血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平低于单一组，提示联合治疗可减少炎性因子释放量。这对抑制血管内膜炎性反应、稳定动脉粥样斑块及减少支架内再狭窄发生具有重要意义。

EMPs、vWF、ET-1可反映冠心病患者内皮功能障碍，并可参与内皮细胞凋亡、血栓形成过程[13]。本研究结果显示，治疗后联合组EMPs、vWF、ET-1 低于单一组，提示通心络胶囊可改善内皮功能。其原因可能为通心络胶囊、瑞舒伐他汀可发挥协同增效作用。瑞舒伐他汀可提高一氧化氮合酶表达，增加内皮细胞内一氧化氮(NO)含量，舒张血管内皮，减少心脏耗氧量，抑制血管外基质合成，减轻内皮损伤[14]。通心络胶囊可降低细胞黏附分子、内皮素水平，抑制血栓形成，改善血液流变学，抑制易损斑块单核细胞趋化蛋白生成，进而改善血管内皮功能[15]。研究表明TLR4是冠心病患者PCI后支架内再狭窄的危险因素，而miR-140-3p是其保护因素，TLR4可调节心肌细胞凋亡，参与冠心病循环系统内皮功能损伤、炎性反应过程；miR-140-3p 可靶向调控TLR4表达[16]。既往研究表明通心络胶囊可抑制TLR4表达，以此减轻炎性反应程度[17]。本研究结果显示，治疗后联合组miR-140-3p 表达量高于单一组，TLR4 表达量低于单一组，而治疗前后单一组miR-140-3p、TLR4表达量比较差异无统计学意义，这也是本研究创新之处。分析原因可能为通心络胶囊可能通过调节miR-140-3p/TLR4表达，抑制机体炎性反应，减轻血管内皮细胞损伤，进而减少PCI后支架内再狭窄发生。同时本研究发现联合组心血管不良事件发生率低于单一组，提示联合治疗可降低心血管不良事件发生风险。

综上所述，冠心病患者PCI后予以通心络胶囊、瑞舒伐他汀联合治疗，可降低支架内再狭窄程度、再狭窄发生率、心血管不良事件发生率，改善患者心功能，抑制炎性反应，减轻内皮细胞损伤，其作用机制可能与调节miR-140-3p/TLR4 信号通路有关。但本研究存在一定不足，如通心络胶囊对PCI 后冠心病患者其他方面的影响尚未明确，且关于其具体调控机制仍需进一步探究。