芝麻木酚素对脑健康的保护作用研究进展

王欣宇，王 萱，张馨元，张泽远，郭彦希，于修烛，刘学波，刘志刚，2，原 田

（1 西北农林科技大学食品科学与工程学院 陕西杨凌712100 2 西北农林科技大学深圳研究院 广东深圳518000 3 西北农林科技大学化学与药学院 陕西杨凌 712100）

近年来，由于全球性人口老龄化程度持续加深，人们生活水平的提高，以及科学技术的完善，脑健康越来越受到人们的关注[1-2]。而包含一系列如痴呆和中风等临床结果的脑健康受损，极大地增加了公共卫生负担并影响到个体的正常生活[3]。作为脑病患者最多的国家，中国目前约有五分之一的人口患有慢性神经退行性疾病或神经精神疾病[4]。此外，中国每年有超过200 万中风新增病例[5]。在年轻人口中，有超过20%的中国大学生受到抑郁症的困扰，且这一比例在过去10 年中一直在增长[6]。另外，有调查发现，新冠肺炎的爆发和持续在客观上增加了中国人口的抑郁和焦虑率[7]。除此之外，代谢紊乱相关疾病，如糖尿病和肥胖也可通过诱发胰岛素抵抗等方式引起认知缺陷，并且相关疾病的发病率预计将越来越高[8-9]。这些不良的脑健康问题和大脑认知障碍造成了较大占比的疾病负担。寻求维持和改善脑健康的方式有其重要的现实意义。无论是特殊的膳食模式，还是特定营养物质的补充，都被证明与大脑结构和功能的维护以及认知衰退的减缓有关[10-12]。通过膳食干预维持和改善脑健康具有可行性。

芝麻（Sesamum indicum L.）被认为是一种具有促进健康作用的食材[13]。作为一种古老而又被广泛种植的油料作物，芝麻富含油脂、蛋白质、不饱和脂肪酸、维生素、矿物质和叶酸[14]。其中芝麻木酚素（Sesame lignan）作为芝麻中的主要活性物质，受到研究人员的关注。其主要包括芝麻素（Sesamin）、芝麻素 酚（Sesaminol）、芝麻林 素（Sesamolin）、芝麻林素酚（Sesamolinol）、芝麻酚（Sesamol）、松脂醇（Pinoresinol）、落叶松脂醇（Lariciresinol）、罗汉松脂醇（Matairesinol）、胡椒醇（Piperitol）、细辛脂 素（Episesamin）和沙明（Samin）。依据是否被糖基化，可将芝麻木酚素分为游离性苷元和木酚素糖苷两大部分[15]。同时，依据其来源，可分为天然芝麻木酚素和加工转化芝麻木酚素[16]。图1 显示部分芝麻木酚素的化学结构。多项研究表明，芝麻木酚素具有抗氧化、抗炎症、抗癌、神经保护、心血管保护、抗衰老等活性和作用[17-19]。基于此，芝麻木酚素作为一类营养因子而受到广泛的关注，其对脑健康的维持和改善作用也在近年来取得许多重要进展和突破，然而相关综述性文献仍较缺乏。本文综述近年有关典型芝麻木酚素对脑健康的保护作用研究进展。

图1 芝麻木酚素的化学结构Fig.1 Chemical structures of sesame lignans

1 芝麻木酚素对神经退行性疾病预防和改善作用

神经退行性疾病，主要包括帕金森症（Parkinson's disease，PD）、阿尔兹海默症（Alzheimer's disease，AD）、肌萎缩性侧索硬化症（Amyotrophic lateralizing sclerosis，ALS）和亨廷顿症（Huntington's disease，HD），对患者的脑健康造成极大的危害，导致诸如神经系统紊乱和认知功能丧失等一系列症状。据世界卫生组织预测，目前有超过10 亿的人口受到神经退行性疾病的影响，到2040年神经退行性疾病将会取代癌症，成为第二大致死疾病[20]。近年来，膳食补充芝麻木酚素对神经退行性疾病的预防和改善作用受到学界的关注，其背后的分子营养学机理得到较为深入的阐述（表1）。

表1 芝麻木酚素防治神经退行性疾病的动物实验证据Table 1 Animal experimental evidence of sesame lignans against neurodegenerative diseases

1.1 芝麻素

在多种神经退行性疾病的动物模型以及相关细胞试验中，芝麻素表现出对这类疾病良好的预防、改善和保护作用。其中对大脑中氧化应激的缓解和对小神经胶质细胞反应的抑制是芝麻素发挥作用的主要机理。此外，芝麻素还可以通过抑制Aβ 的积累和促进神经发生等途径来缓解以PD 和AD 为代表的退行性疾病及其诱发的脑健康问题。

氧化应激和活性氧的累积被认为与几种慢性神经退行性疾病的发展有关[21-22]。研究人员发现芝麻素预处理后的PD 大鼠在窄束实验中的运动失衡状况得到明显改善。该组大鼠纹状体中氧化应激水平的标志物含量明显降低，黑质神经元凋亡以及多巴胺能神经元损伤都被抑制[23]。此外，Le 和Inoue[24]通过在成年果蝇的饲料中补充芝麻素，确定芝麻素可以通过激活Nrf2/cnc 依赖的转录来缓解大脑中几种类型神经元的活性氧积累。这些研究提示芝麻素可以作为一种潜在的膳食补充剂，通过缓解氧化应激积累来抑制相关神经退行性变的发展，对脑健康起到保护作用。

小神经胶质细胞是中枢神经系统的常驻巨噬细胞，在调节记忆的强度和质量时发挥重要作用[25]。当脑部受到损伤、感染或发生神经炎症时，小神经胶质细胞被激活，释放因子参与神经退行性变的过程，对学习和记忆缺陷类疾病的发展有重要影响[26]。本研究团队证实，饮食中芝麻素的长期补充可以显著改善AD 模型小鼠的认知障碍[27]。在此过程中，小神经胶质标志物IBA-1 表达明显减少，脑内神经炎症得到显著抑制。除此之外，芝麻素还通过激活AKT-PI3K 信号通路，上调IDE基因和蛋白表达来降低Aβ 的积累，从而达到神经保护的作用。Udomruk 团队[28]的研究表明，芝麻素对小神经胶质细胞活化诱导的PC12 细胞死亡有直接的改善作用。其中芝麻素通过抑制JNK 和NF-κB 通路磷酸化，显著降低小神经胶质细胞激活和神经炎症有关的免疫受体TLR4 表达，从而抑制BV2 小神经胶质细胞的激活。这一通路也在最近的研究中得到证实和发展[29]。有报道称在神经生长因子不足的情况下，芝麻素能有效促进PC12 神经元样细胞分化和恢复神经功能，从而缓解神经退行性疾病[30]。这些结果都表明芝麻素有望为炎症性神经退行性病变治疗提供方案。

1.2 芝麻酚

芝麻酚的饮食干预在多种神经退行性疾病的动物模型，包括转基因模型、生化诱导模型、自然衰老模型中表现出值得关注的营养学功效。其中得注意的是，芝麻酚被证实可通过调控“微生物-肠道-脑轴”以及恢复紊乱的胆碱系统来发挥其脑健康保护作用。

有研究提示饮食芝麻酚补充对HD 和PD 的预防和缓解作用。在硝基丙酸（3-NP）诱导的小鼠HD 模型中，Kumar 等[31]证实在大鼠暴露于3-NP前1 h 对其进行芝麻酚预处理，可显著改善HD 相关的体重下降和运动能力失调。其中芝麻酚预处理组模型鼠脑组织的氧化损伤得到缓解。口服芝麻酚还对PD 样动物模型具有脑健康保护作用。经口服摄入的芝麻酚和橙皮素可通过调节PD 保护蛋白表达，抑制神经元凋亡和恢复受损神经元以及肌肉细胞形态，从而发挥神经保护作用和改善肌肉损伤，进而缓解该模型大鼠的运动协调性损伤[32]。

近年来芝麻酚对AD 的脑健康保护效果在多项工作中得到证明。本研究团队利用转基因AD小鼠证明膳食补充芝麻酚对AD 小鼠的神经保护作用[33]。一方面芝麻酚饮食改善了神经元及突触损伤，减少Aβ 积累，并抑制AD 小鼠大脑中的神经炎症反应以及下调AD 小鼠脑中小神经胶质细胞的过度活化和TNF-α 和IL-1β 的过度表达；另一方面，芝麻酚通过调控“微生物-肠道-大脑轴”来发挥其相关作用，其中饮食中的芝麻酚补充重塑了肠道微生物群，保护了肠道屏障的完整性并防止LPS 泄漏到血清中引发机体炎症反应，提高了AD 小鼠中SCFAs 的物质的量浓度，并且其水平表现出与小鼠认知功能改善的较强相关性。链脲佐菌素诱发的脑内脑室认知障碍已被广泛应用于AD 的研究，该模型的特征是记忆减退，脑葡萄糖和能量代谢的进行性恶化，以及系统性氧化应激的发生[34]。有研究表明，芝麻酚可通过调节氮信号和氧化炎症级联反应，有效预防脑室内链脲佐菌素诱导的认知缺陷[35]。此外，固体脂质纳米粒装载的芝麻酚也被证实可以剂量依赖地改善该模型小鼠的认知障碍[36]。有研究表明，芝麻酚可以通过改善神经功能损伤，降低炎症细胞因子，平衡细胞氧化还原状态和保护线粒体功能缓解全身氧化应激诱导的认知缺陷[37]。因此，芝麻酚补充或可作为一种氧化应激的调控手段，对神经退行性疾病的预防和辅助治疗起到积极作用。铝是一种强神经毒性的金属，被认为与神经退行性疾病的发病机制有关[38]。经铝处理的动物会出现类似AD 的症状，如Aβ 水平升高，线粒体功能障碍和磷酸化Tau 蛋白的产生[39-40]。该模型常被用于AD 和其他神经退行性疾病相关的研究。有研究提示芝麻酚对由AlCl3诱导的海马和额叶皮质认知功能障碍具有神经保护作用，其中芝麻酚干预逆转了胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白含量的升高，提高了高密度脂蛋白水平，纠正了AlCl3对乙酰胆碱酯酶活性的影响[41]。此外，Abou-Zeid 等[42]分析了芝麻酚补充对铝神经毒性的缓解作用，他们发现芝麻酚通过发挥其抗氧化、抗凋亡以及抗炎的活性来达到其神经保护作用。在这些以AD 为核心关注点的研究中，芝麻酚的饮食干预表现出良好的营养学功效，为饮食干预辅助改善AD 患者的脑健康提供了一定依据。

神经炎症和衰老被认为是神经退行性疾病发病的重要因素[21，43]。脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）处理常被用来构建神经炎症动物模型。LPS可通过作用于其受体，激活各种细胞内分子，从而改变过多炎症介质的表达，进而启动或促进神经退行性过程的发展[44]。本研究团队开展了大量关于芝麻酚对于神经炎症改善作用的研究。前期研究分析了芝麻酚对LPS 诱导的小鼠认知缺陷模型的神经保护作用。其研究表明，芝麻酚通过阻止大脑中淀粉状蛋白的形成，抑制神经胶质细胞过度激活，以缓解小鼠系统性炎症诱导的淀粉样病变和认知缺陷[45]。此后的研究通过对老龄鼠进行长达12 周的芝麻酚饮食干预发现，芝麻酚可通过多条通路显著改善衰老相关的认知障碍。这些通路包括：1）抑制丙二醛（MDA）的产生和增加抗氧化酶来降低衰老诱导的氧化应激；2）改善衰老所致的海马神经元损伤和突触功能障碍；3）抑制小神经胶质细胞过度激活和炎症细胞因子的表达，以显著降低衰老诱导的神经炎症；4）降低Aβ1-42的积累；5）保护肠道屏障的完整性，减少LPS 的释放[46]。综上，通过膳食补充芝麻酚来应对衰老相关的疾病，如对多种神经退行性疾病具有可行性。

1.3 松脂醇

松脂醇被证实具有改善神经退行性疾病相关病症的潜在营养学功效。松脂醇可通过缓解海马体损伤和脑内胆碱系统紊乱，改善痴呆模型小鼠认知障碍[47]。海马体LTP 已被证实与学习和记忆密切相关[5]。松脂醇则可通过由苏氨酸激酶激活介导的钙透性AMPA 受体来增强海马体长期电位，改善LTP 缺陷。此外，乙酰胆碱作为一种主要的神经递质，在学习和记忆中发挥了重要作用[48]。松脂醇可以通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，促进钙离子内流进入神经元2a 细胞，提高乙酰胆碱在大脑中的水平，从而达到提高学习与记忆功能的作用[47]。此外，还有体外研究证实富含松脂醇的橄榄油提取物具有抗氧化活性以及神经保护和营养作用[49]。虽然这些证据提示松脂醇保护脑健康的潜力，但是相关研究仍比较缺乏，其营养学功效还需在更多的脑健康缺陷模型中进行验证和发掘。

1.4 芝麻素酚

芝麻素酚干预在神经退行性疾病典型模型中体现出良好的功效。其主要作用机制与缓解氧化应激，减少大脑Aβ 积累和抑制细胞凋亡有关。Katayama 等[50]在体外研究中初步证实芝麻素酚对Aβ 齐聚和纤维形成有显著抑制作用。进一步对AD 动物模型进行芝麻素酚饮食干预发现，干预组动物血清中8-羟基脱氧鸟苷的水平下调，大脑中Aβ 积累减少、蛋白酶ADAM10 的表达增加[50]。此外，芝麻素酚补充对PD 也有一定的缓解效果。研究发现添加芝麻素酚会抑制细胞内氧化应激标志物的增加，并增强Nrf2 的表达和提高醌氧化还原酶活性；另一方面，PD 动物模型实验表明，在饮食中添加芝麻素酚可促使PD 小鼠运动功能和肠道运动的恢复，减少结肠黏膜的缩短和损伤，增加黑质α-synuclein 的表达[51]。综上所述，芝麻素酚或可作为一种膳食补充剂，用于包括AD、PD 在内的神经退行性疾病的预防和缓解。其营养学功效背后的分子机理仍需更深入的研究。

1.5 其它芝麻木酚素

一些研究也提示其它芝麻木酚素对神经退行性疾病的营养干预的潜力。有研究人员利用秀丽隐杆线虫模型，发现多种芝麻木脂素对Aβ 毒性具有抑制作用；其中芝麻林素可以通过抑制Aβ 聚集，显著降低Aβ 毒性[52]。过去有研究发现，芝麻素和芝麻林素能够保护小鼠BV-2 小神经胶质细胞免受缺氧诱导的细胞死亡，从而避免脑部神经细胞因缺氧而受到损伤[53]。先前已提到小神经胶质细胞对神经退行性病变的作用，将芝麻素和芝麻林素联合使用，或可通过作用于该通路达到对大脑退行性病变的缓解效果。Shimoyoshi 等[54]研究表明细辛脂素的初级代谢产物可减少大脑中因氧化应激而产生的活性碳基类物质。而这类物质被认为与衰老相关的认知衰退有关。因此细辛脂素的初级代谢物可通过缓解氧化应激以改善脑健康缺陷。已有多项研究表明，辐射是引发神经退行性疾病的重要因素[55]。芝麻油已被证明可以减缓几种由辐射诱导的神经退行性疾病的行进过程[56]。综上所述，其它芝麻木酚素，如细辛脂素和芝麻林素干预缓解神经退行性疾病相关病症的营养学功效也值得关注。然而，这些芝麻木酚素的干预效果还需在更多的动物模型乃至队列实验中进行验证。

2 芝麻木酚素对中风的保护和缓解效果

除了神经退行性疾病，中风引起的各种临床症状也给患者的脑健康带来巨大危害。中风是一种急性脑血管疾病，包括缺血性中风和出血性中风。其主要常见症状有头痛，意识障碍，偏瘫等神经功能障碍；严重脑卒中可造成永久性神经损伤，并引起严重的并发症，甚至导致死亡[57]。调查显示，中风已成为全球第二大死亡原因和第三大残疾原因[58]。许多临床报告表明，中风会导致神经元细胞死亡，并引发以胶质细胞激活、外周免疫细胞募集等为特征的二次免疫反应[59]，从而在受伤的大脑区域引发局部脑炎症，进而加重继发性脑损伤[60]。在中风研究中，啮齿类动物的大脑中动脉闭塞（MCAO）模型被广泛应用，为研究中风的病理生理学和在实验环境中测试新的神经保护、神经再生或抗炎药物提供了良好的平台[61]。另外，心肌缺血再灌注（I/R）模型也常用于中风研究。缺血再灌注的破坏性影响由急性复氧后的活性氧和氮物质所致，可直接导致组织损伤并引发炎症、细胞死亡等一系列不良反应，最终导致靶器官功能衰竭[62]。利用这些模型，许多研究人员评价了以芝麻素和芝麻酚为代表的芝麻木酚素对中风的缓解与预防效果，探究其营养学功效背后的分子机理。这些研究为通过芝麻木酚素饮食干预改善由中风引起的脑健康缺陷提供了一定的理论依据。

2.1 芝麻素

芝麻素作为一种有效的抗炎症和抗氧化剂，可通过调节活性氧自由基的产生和抑制系统性炎症的恶化达到对局部缺血细胞的保护作用。Lindsey 等[63]通过将成年雄性Wistar 大鼠大脑中动脉闭塞2 h，再灌注22 h，构建MCAO 模型，并在缺血开始前30 min 和再灌注后12 h 对模型大鼠给予2 次口服芝麻素补充（30mg/kg），探究芝麻素补充对中风的预防和缓解作用。结果表明：补充芝麻素减少了MCAO 大鼠行为方面的神经缺陷，并指出这与大脑不同区域的脂脂过氧化缓解，抗氧化酶水平的维持，和超氧自由基生成及其下游反应（MAPK/ERK 和P38 激活）的抑制有关。值得一提的是，有研究人员利用小鼠的MCAO 模型得到与Lindsey 等[63]相似的结论。更进一步地，他们指出芝麻素治疗可以激活包括炎症反应在内的多条通路来减少小鼠MCAO 后的脑部梗死体积[64]。此外，日本科学家对中风易感自发性高血压大鼠的研究发现，芝麻素和维生素E 的长期摄入可以抑制血压升高、氧化应激和血栓形成倾向，或有助于预防高血压和中风[65]。这些研究均提示芝麻素在中风预防和辅助治疗中的潜力。

2.2 芝麻酚

芝麻酚也显示出对中风的缓解和预防作用。研究人员发现在大鼠MCAO 后5 d 内，及时补充芝麻素（8 mg/kg/d）可促进脑功能的改善，并指出补充芝麻酚可作为治疗缺血性中风治疗中的有效补充方案[66]。Sharma 等[67]利用I/R 小鼠模型证实芝麻酚预处理可以显著缓解由I/R 诱导的氧化应激，并且其效果与芝麻酚干预组模型鼠的脑梗面积减少成正相关。有研究表明，在MCAO 发生1周前补充芝麻酚可以促进神经功能缺陷的改善，脑部抗氧化水平的升高，促炎性细胞因子水平的下调和细胞凋亡标志物水平的下降[68]。此外Hassanzadeh 等[69]证实一种负载芝麻酚的纳米脂质载体具有抗缺血性中风的神经保护作用。这些研究表明，饮食中芝麻酚的补充可作为一种潜在的中风治疗的辅助剂，改善患者的脑健康情况。

2.3 其它芝麻木酚素

除了芝麻素和芝麻酚，其它芝麻木酚素也被报道具有缓解中风相关脑健康危害的潜在效果。松脂醇可以显著降低LPS 和三磷酸腺苷刺激的BV2 小神经胶质细胞中NO 和TNF-α 的释放[70]，缓解氧化应激，从而防止微血管损伤[71]。因此，该芝麻木酚素对中风的治疗也有潜在的效果，需要进一步的动物实验证据证明。此外，一种芝麻酚基酚酸衍生物可显著降低高血脂小鼠血浆中甘油三酯和总胆固醇水平，其主要机理与PPAR-α 受体的激活相关。而高血脂被认为是引发中风和脑血管疾病的重要因素之一[72]，因此，该衍生物或可通过降低血脂来间接预防中风的发生。

3 芝麻木酚素对抑郁和焦虑的改善作用

抑郁症是一类重要的精神心理疾病，因高患病率、高致残性和高疾病负担等特征而成为困扰全球的严重脑健康问题。据世界卫生组织披露，全球有超过3.5 亿人患有抑郁症[73]。抑郁会加重海马、前额叶皮层等情绪调节关键脑区神经萎缩，导致突触功能下降，从而引发认知障碍[74]。焦虑症，又称为焦虑性神经症，其全球患病率约为2%～18%[75]。焦虑症也对患者的脑健康造成一定危害。芝麻木酚素，主要是芝麻酚和芝麻素被证明对抑郁和焦虑具有营养学功效。多项研究表明，这些物质的膳食补充可以改善抑郁和焦虑带来的脑健康问题。慢性不可预测的轻度应激（Unpredictable chronic mild stress，UCMS）和足部电击（Electric foot shock，EF）常被用于抑郁和焦虑样的动物模型构建。其中前者可以引起类似于临床抑郁症的情况，并被广泛用于动物模型，用于模仿类似于抑郁的障碍[76-77]。EF 会使受试动物的行为和神经化学发生变化，可反映人类的抑郁、焦虑和创伤后应激障碍[78]。这两个模型在评价芝麻木酚素对于抑郁和焦虑的改善效果中被广泛应用。

3.1 芝麻素

芝麻素可通过多条通路，包括神经保护、“肠-脑轴” 和神经信号传递调控来改善抑郁和焦虑样行为以及相关的脑健康问题。口服补充芝麻素已被证明可以缓解由UCMS 诱导的小鼠抑郁样行为、焦虑和记忆减退[79]。本团队利用相似的模型和干预方式同样证实膳食芝麻素补充可以缓解UCMS 引起的抑郁、厌恶、重复和焦虑样行为[80]。值得一提的是，研究证明芝麻素一方面能够缓解压力引起的肠道屏障损伤，维持其完整性，从而降低循环LPS 水平，并抑制神经炎症反应；另一方面，补充芝麻素还可以重构肠道微生物组成，提高拟杆菌目和S24-7 的相对丰度。这些研究结果提示，芝麻素对压力引起的行为和心理障碍具有改善作用。此外，芝麻素对抑郁和焦虑的改善效果也在其它动物模型中得到证实。芝麻素可以通过调节多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺水平、原癌基因表达和皮质酮水平来预防EF 产生的应激性焦虑症[74]。此外，这种芝麻木酚素还可通过干预天冬氨酸受体和多巴胺能神经元系统，改善慢性EF 应激诱导的空间和习惯学习记忆缺陷[81]。慢性炎症性疼痛小鼠具有持续性疼痛超敏反应和焦虑样行为；而Guo 等[82]证实芝麻素可通过干预小鼠杏仁核，在一定程度上降低由慢性疼痛引起的焦虑行为。以上研究表明芝麻素在改善焦虑相关的认知障碍上具有一定的潜力。

3.2 芝麻酚

芝麻酚的抗抑郁和焦虑效果也受到各地研究人员的密切关注。有研究发现长期服用芝麻酚可以：1）显著逆转UCMS 诱导的小鼠不可预测行为，如不动期增加和蔗糖偏好降低；2）调节相关生化指标，如提高脂质过氧化和亚硝酸盐水平，提升谷胱甘肽水平和增强超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性；3）抵抗应激小鼠的炎症反应激增（表现为血清中的细胞炎症因子TNF-α 水平下降）[83]。本团队研究则证实口服补充芝麻酚（10 mg/kg/d）、芝麻粕提取物（600 mg/kg/d）对由UCMS 诱导的小鼠抑郁样行为和记忆缺失的改善作用。前者被证实上述的膳食补充可以抑制氧化应激和改善抑郁小鼠大脑中的血清素水平；后者被确认与小鼠海马突触后密集区体积的增大以及突触后密度蛋白95 表达的增强相关[84]。印度研究人员先前也发现，芝麻酚和丁螺环酮（一种治疗焦虑症的药物）联合使用可增强小鼠对焦虑的抵抗作用[85]。这些研究均提示芝麻酚作为一种膳食补剂对抑郁症和焦虑症治疗的潜在活性。

4 芝麻木酚素对代谢紊乱相关脑健康问题的改善作用

除上文中提到的对3 类典型的脑健康相关不良因素的作用外，芝麻木酚素在代谢紊乱相关的脑健康领域，包括糖尿病和肥胖，也表现出值得关注的效果。其中糖尿病及其并发症引起的血糖稳态的紊乱会导致暂时性或永久性认知异常，包括智力下降、语言障碍和记忆缺陷等[86]。这些症状对患者的脑健康产生较大的危害。一些芝麻木酚素，主要是芝麻素，被证明对由糖尿病引起的认知障碍具有改善作用。其中，芝麻素能通过提高海马区超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶的活性，调节MDA 的水平等途径，改善大鼠由糖尿病引起的空间认知能力的下降[87]。行为测试结果显示，糖尿病被试动物出现焦虑和抑郁样行为，其运动和探索活动减少，被动回避学习和记忆受到损坏。同时组织学测试提示糖尿病大鼠具有神经炎症、神经营养支持的缺乏以及大脑皮层和海马神经元丢失的情况。而慢性芝麻素治疗（30 mg/kg/d，持续8 周）改善了上述所有与糖尿病相关的行为、生化和组织学缺陷[88]。这些结果提示芝麻素或可应用于糖尿病并发的脑健康问题的辅助治疗。

高糖高脂饮食（High fructose and fat diet，HFFD）可以诱发胰岛素抵抗和代谢综合症，导致一定的行为障碍和认知缺陷[89-90]。团队研究发现，芝麻酚补充可以通过调剂线粒体的脂质代谢来缓解HFFD 小鼠的肥胖和胰岛素抵抗[91]。这暗示芝麻酚对HFFD 诱导的认知障碍的潜在改善作用。进一步研究发现，芝麻酚可通过抑制胰岛素抵抗，稳定线粒体功能和细胞氧化还原状态，改善能量代谢调节信号，来缓解小鼠模型的认知缺陷[92]。更进一步地，本团队研究表明芝麻酚可通过ApoE依赖的方式来改善高脂饮食小鼠的认知障碍，在此过程中，干预组动物大脑的突触超微结构得到改善，Aβ 积累受到抑制，肠道屏障损伤和全身炎症得到缓解。更进一步研究发现芝麻酚还重塑了肠道微生物组，提高了微生物代谢物短链脂肪酸的生成[93]。这些证据表明，芝麻酚作为一种潜在的营养补充剂，可缓解不健康饮食导致的脑健康受损。

5 总结和展望

综上所述，常见的芝麻木酚素在维持脑健康，改善认知缺陷，以及预防和缓解多种神经退行性疾病、中风、抑郁症、焦虑症和代谢紊乱相关疾病中均显示出良好的营养学功效。进一步地，其主要机制在于减少氧化损伤和应激，缓解局部和全身炎症，调控细胞凋亡，抑制神经小胶质细胞过度激活，调节神经信号传递，促进神经发生和功能恢复以及抑制脑中淀粉状蛋白产生等。间接来看，芝麻木酚素的膳食补充可通过肠道介导，包括“微生物-肠道-大脑轴”，改善肠道屏障的完整性和运动水平，减少结肠黏膜损伤，降低有害微生物代谢物进入血液和脑部等，以发挥其对脑健康的积极作用。

此外，芝麻木酚素还可以通过维持线粒体正常功能以及缓解胰岛素抵抗，从而调节能量代谢来发挥作用。然而，仅有少数研究注意到芝麻木酚素发挥作用的间接机制，如“微生物-肠-脑轴”；与此同时，肠道稳态的改变已被多次证明可通过“微生物-肠-脑轴”作用于情感、动机等认知功能，该通路被认为可为预防和治疗多种精神和认知相关疾病提供新的方法[94-95]。基于此，发掘由芝麻木酚素引起并通过“微生物-肠-脑轴”介导的认知改善背后更多的分子机制或可成为未来该方向的研究着眼点。

此外，虽然已有大量的细胞试验和动物实验证明部分芝麻木酚素的各类活性，但是相关的临床研究以及人群中的前瞻性队列试验仍较缺乏。值得注意的是，大多数研究或缺乏对芝麻木酚素吸收的评估，或没有将对认知的影响与其代谢物的循环水平的变化联系起来，研究结果存在一定的局限性，同时这也限制了膳食补充芝麻木酚素的实际应用。由此，未来的研究一方面或可集中于芝麻木酚素的临床应用，在真实的病例中评估其具体治疗效果；另一方面，或应深挖这类物质在分子层面的作用机理，包括其药代动力学和其体内活性发挥的关系，系统地探索其神经保护作用的潜在机制和生物学效应。本文通过综述近年来常见芝麻木酚素对脑健康的积极效应相关的研究报道，为今后此类物质的相关营养学研究提供一定的参考。同时为基于芝麻木酚素的保健功能性食品的开发提供一定的理论依据。