基于CT 征象联合血清肿瘤标志物的列线图对胃癌淋巴结转移风险的预测价值

戴立欢，尹进学，钟 熹，曾凤霞，秦耿耿

1.南方医科大学南方医院放射科，广东 广州 510515；2.广州医科大学附属肿瘤医院医学影像科，广东 广州510095

胃癌发病率居恶性肿瘤发病率的第5 位，癌症相关致死率的第3 位［1］。淋巴结转移是胃癌的主要预后因素之一［2］。术前准确评判淋巴结状态可为胃癌辅助化疗和手术根治术提供重要的科学依据［3］。CT 增强扫描能清晰显示肿瘤特征和淋巴结数量、形态及大小，但对转移性淋巴结的诊断效能不佳［4］。血清肿瘤标志物可用于胃癌淋巴结转移预测，但敏感度和特异度不高［5］。CT 征象联合血清肿瘤标志物在胃癌淋巴结转移预测中的应用研究少有报道。本研究拟构建CT 征象联合血清肿瘤标志物的列线图预测模型，旨在为胃癌淋巴结转移预测提供无创、量化的可视化工具，从而指导临床治疗决策的制订。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2019 年9 月至2021 年6 月在广州医科大学附属肿瘤医院行胃癌切除治疗和淋巴结清扫术并经病理证实为胃腺癌的患者227 例。纳入标准：①术前2 周内行上腹部CT 增强扫描；②术前2 周内行胃癌血清学肿瘤标志物检测。排除标准：①术前接受辅助化疗；②图像伪影严重；③肿瘤体积过小（长径＜5 mm）；④血清肿瘤标志物检测结果不完整。最终176 例患者纳入研究，其中男117 例，女59 例；年龄20～83 岁，中位年龄58 岁；按照手术时间顺序以7∶3 的比例分为训练集123 例（淋巴结转移77 例、无淋巴结转移46 例）和验证集53 例（淋巴结转移35 例、无淋巴结转移18 例）。

收集患者的临床信息（性别、年龄），实验室检查参数，如癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）、糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、糖类抗原24-2（carbohydrate antigen 24-2，CA24-2）。

1.2 仪器与方法

采用GE Lightspeed VCT、GE Revolution HD 扫描仪。扫描参数：120 kV，120～480 mAs，探测器宽度0.625 mm，矩阵512×512，重建层厚0.625 mm。增强扫描采用高压注射器经肘静脉注射非离子型对比剂碘佛醇（碘浓度350 mg/mL），剂量1.5 mL/kg体质量，流率3.5 mL/s，分别于注射后25、65 s 采集动脉期、静脉期图像。

1.3 CT 征象分析

由2 位分别具有5 年和10 年腹部影像诊断经验的医师共同分析CT 图像，并达成一致意见。记录以下内容：①CT 值，取平扫、动脉期及静脉期图像，于肿瘤最大层面绘制ROI，避开肿瘤坏死区域，分别测量肿瘤的平扫、动脉期、静脉期CT 值，以及动脉期与平扫、静脉期与平扫、静脉期与动脉期CT 差值（anCT 值、vnCT 值、vaCT 值）；取2 位医师测量的平均值；②肿瘤累及部位（1 个，≥2 个部位），在CT 图像上将胃分成3 个部分（胃贲门、胃体部、胃窦部）；③是否突破浆膜层；④肿瘤最大厚度；⑤胃周最大淋巴结的短径。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0 软件进行统计分析。计数资料用例（%）描述，组间比较行χ2检验或Fisher 精确检验；符合正态分布的计量资料用表示，不符合正态分布的用M（IQR）表示，组间比较行t 检验或Mann-Whitney U 检验。单因素分析中有统计学意义的变量纳入多因素logistic 回归模型，筛选出预测胃癌淋巴结转移的独立危险因素并构建预测模型。利用AUC 评估模型的预测效能。模型AUC 的比较采用DeLong 检验。采用净重新分类指数（net reclassification inder，NRI）和综合判别改善指数（intergrated discrimination improvement，IDI）评估模型的改善能力，NRI>0、IDI>0 表示正向改善。采用R 语言软件包绘制列线图实现模型可视化，校准曲线评估模型拟合度，决策曲线计算模型净获益阈值概率。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 单因素分析结果

训练集中有无淋巴结转移患者的CA72-4、肿瘤累及部位、是否突破浆膜层、淋巴结大小、肿瘤最大厚度、动脉期CT 值及anCT 值差异均有统计学意义（均P＜0.05），其他特征差异均无统计学意义（均P>0.05）（表1）。

表1 训练集中有、无淋巴结转移患者的单因素分析

2.2 淋巴结转移预测模型的构建与验证

多变量logistic 回归分析发现，CA72-4、淋巴结大小、是否突破浆膜层、动脉期CT 值是胃癌淋巴结转移的独立危险因素（表2）。根据多变量分析结果分别构建临床特征模型（包括CA72-4）、CT 征象模型（包括CT 淋巴结大小、是否突破浆膜层、动脉期CT 值）及CT 征象与临床特征联合模型（简称联合模型），并绘制3 种模型的ROC 曲线、计算AUC（表3；图1，2）。DeLong 检验显示，联合模型与临床模型AUC 的差异有统计学意义（P=0.015 6），与CT 征象模型AUC 的差异无统计学意义（P=0.125 9）。NRI 和IDI 显示联合模型较临床模型和CT 征象模型具有正向改善力（NRI>0，IDI>0），联合模型预测效能最优（表4）。联合模型行Hosmer-Lemeshow 检验，显示拟合程度较好（P=0.814）。

图1 临床特征模型、CT 征象模型、CT 征象与临床特征联合模型在训练集的ROC 曲线 图2 临床特征模型、CT 征象模型、CT 征象与临床特征联合模型在验证集的ROC 曲线

表2 多变量logistic 回归分析中胃癌淋巴结转移的危险因素

表3 不同模型的诊断效能比较

表4 联合模型与临床特征模型和CT 征象模型的AUC 和NRI、IDI 比较

2.3 联合模型的列线图及评价

绘制列线图、校正曲线及决策曲线（图3～5）。校准曲线显示，模型对术前淋巴结转移的预测结果与术后病理报告中淋巴结转移结果之间的一致性较好。决策曲线显示在阈值概率为10%～92%时，联合预测模型具有更大的净获益，且高于默认的“所有患者均发生淋巴结转移”和“所有患者均无淋巴结转移”，这证明列线图在胃癌术前淋巴结转诊断中的应用是可行的（图6）。

图3 CT 征象与临床特征联合模型的淋巴结转移风险列线图 注：CA72-4为糖类抗原72-4 图4 联合模型的校准曲线 注：联合模型的校正曲线非常贴近理想曲线，显示列线图对淋巴结转移预测的结果与病理结果一致性较好 图5 联合模型的决策曲线 注：在阈值概率为10%～92%时，联合模型具有更大的净获益

图6 获得个体淋巴结转移风险的3 个步骤 注：①为患者的每个变量画竖线，其中蓝线表示是否突破浆膜层，绿线表示淋巴结大小，黄色表示动脉期CT 值，紫色表示糖类抗原72-4（CA72-4）。②将与“点”刻度上的线相交的值相加，得到总分。③在“总分”量表上画1 条垂直线红线表示淋巴结转移的风险。图6a 患者，女，55 岁，胃癌。CT 示肿瘤突破浆膜层（箭头），最大淋巴结短径为12 mm，动脉期CT 值为115 HU，CA72-4 为9.42 U/mL，得到总分（18.0+19.2+48.0+14.2=99.4 分），对应的淋巴结转移风险>95%，术后病理证实淋巴结转移阳性。图6b 患者，男，67 岁，胃癌。CT 示肿瘤突破浆膜层（箭头），最大淋巴结短径为16 mm，动脉期CT值为66 HU，CA72-4 为8.51 U/mL，得到总分（18.0+25.4+20.6+13.1=77.1 分），对应的淋巴结转移风险为89.3%，术后病理证实淋巴结转移阳性。图6c 患者，男，41 岁，胃癌。CT 示肿瘤未突破浆膜层（箭头），最大淋巴结短径为5 mm，动脉期CT 值为55 HU，CA72-4 为1.5 U/mL，得到总分（0+8.0+14.0+2.4=24.4 分），对应的淋巴结转移风险为28.2%，术后病理显示淋巴结转移呈阴性

3 讨论

本研究探讨了血清肿瘤标志物及CT 征象在胃癌淋巴结转移预测中的应用价值。血清肿瘤标志物可在一定程度上反映肿瘤的增殖、代谢和侵袭性，与淋巴结转移风险密切相关，可作为预测胃癌淋巴结转移的有效生物标志物［6］。CA72-4 是反映胃癌细胞增殖及侵袭转移的重要标志物之一，是胃癌诊断中敏感度和特异度可靠的肿瘤标志物［7］。魏志平等［8-9］的研究表明胃癌淋巴结转移者CA72-4 明显高于非淋巴结转移者，CA72-4 单独诊断胃癌淋巴结转移的敏感度为52.63%，特异度为82.35%［8］；而Bai 等［9］的研究显示，CA72-4 诊断胃癌淋巴结转的AUC 为0.758，高于CA19-9（AUC 为0.723）、CA24-2（AUC 为0.563）和CEA（AUC 为0.544）。本研究显示，CA72-4 是胃癌淋巴结转移的独立危险因素，其诊断淋巴结转移的敏感度为67.5%，特异度为65.2%，AUC 为0.689，与既往研究一致。

当肿瘤侵袭胃浆膜层时，淋巴毛细血管网浸润风险显著提高，淋巴结转移风险也随之增加［10］。本研究在多变量logistic 回归分析中发现是否突破浆膜层是胃癌淋巴结转移的危险因素，OR 值为2.790。Wei 等［11］研究表明，淋巴结大小在胃癌有无淋巴结转移组差异有统计学意义。本研究中有无淋巴结转移患者的淋巴结大小的中位数分别为7.00（10.00）和11.00（8.00）mm，差异无统计学意义（P>0.05），且动脉期CT 值是胃癌淋巴结转移的危险因素，与既往研究［12］一致。

与以往单独使用血清肿瘤标志物或CT 征象预测胃癌淋巴结转移的研究不同，本研究联合CT 征象和血清肿瘤标志物构建的诊断模型很大程度上提高了对胃癌淋巴结转移的预测效能，敏感度、特异度、准确率分别达到80.5%、76.1%、71.5%；还根据多变量回归模型绘制出列线图使模型可视化，临床医师通过分析CA72-4、肿瘤是否突破浆膜层、淋巴结大小、动脉期CT 值，即可实现对胃癌患者淋巴结转移风险的可视化、量化预测。

本研究尚存在以下不足：①在CT 诊断胃癌淋巴结转移时，主要考虑胃周所见最大淋巴结大小，未考虑淋巴结的形态、数目和位置等；②为单中心回顾性研究，样本量较小，存在选择偏倚，需纳入更多的患者，并行多中心验证。

综上所述，血清CA72-4 水平、淋巴结大小、是否突破浆膜层和动脉期CT 值均与胃癌淋巴结转移风险独立相关。基于CT 征象与临床特征的联合模型预测淋巴结转移的效能优于CA72-4 和CT 征象模型。列线图对胃癌术前淋巴结转移预测具有良好的敏感度和特异度，可为淋巴结转移无创、可视化预测提供辅助工具，协助临床制订诊疗决策。