帕博利珠单抗治疗口腔黑素瘤致扁平苔藓1例

凡慧,谭雨维,崔晶,郑欣雅,颜璐璐,蔡灵龙

1 临床资料

患者男,71岁,2个月前因口腔黑素瘤静脉注射帕博利珠单抗后,出现四肢紫红色斑块,上覆鳞屑,以手背部及足背部为甚,伴明显瘙痒,就诊于外院,具体诊断不详,外院予醋酸泼尼松片20 mg口服治疗,症状缓解不明显,皮疹逐渐累及躯干及口腔黏膜。患者否认类似家族史。皮肤科情况:患者四肢可见散在分布的紫红色丘疹及斑块,上覆厚层鳞屑,苔藓样变,以手背部及足背部明显,躯干红斑及丘疹基础上散在抓痕及血痂(图1)。口腔黏膜可见Wickham纹,唇部黏膜紫红色丘疹及鳞屑(图2)。患者组织病理结果显示(取自右手背部):颗粒层呈楔形增厚,表皮突呈锯齿状,广泛基底细胞液化变性,色素失禁,散在的Civatte小体,真皮淋巴细胞呈带状浸润(图3)。间接免疫荧光IgG、IgA及C3结果显示阴性。结合病史、临床特征及组织病理结果,诊断为扁平苔藓。治疗:患者入院前已停用帕博利珠单抗,入院后予甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg静脉滴注和局部外用曲安奈德益康唑乳膏后,皮肤和黏膜皮疹明显消退,瘙痒明显缓解,出院后予以强的松龙20 mg/d的剂量维持治疗,皮疹无复发。

The lesions on the buccal labial mucosa;The lesions of the mucosa

HE×100;HE×200;HE×400

2 讨论

帕博利珠单抗是免疫检查点抑制剂,可抑制T细胞上的程序性死亡配体1(PD-L1)受体与肿瘤细胞上的PD-L1和PD-L2配体之间的相互作用,增强T细胞的抗肿瘤免疫效应,作为一种免疫疗法,已批准用于治疗各种恶性肿瘤,如:非小细胞肺癌、转移性黑素瘤、头颈癌、肝细胞癌和肾细胞癌,也是治疗转移性黑素瘤的一线治疗药物。

虽然使用抗PD-1抗体的免疫疗法在治疗晚期黑素瘤、非小细胞肺癌和几种其他恶性疾病中表现出显著的临床疗效,然而这种免疫疗法亚型的相互作用促进T细胞再活化并恢复免疫反应,导致T细胞攻击正常细胞,引起各种自身免疫性疾病,称为免疫相关不良事件(immune related adverse events,irAEs)[1]。包括皮疹、白癜风、瘙痒、甲状腺炎、肝炎、糖尿病、垂体炎和重症肌无力。皮肤不良反应是最常见的免疫相关不良事件,发生率高达50%[2],包括:瘙痒、白癜风、苔藓样皮炎、银屑病样皮炎及大疱性类天疱疮[3-4]。其中瘙痒占10.6%,其次是皮疹和白癜风,分别占9.13%和3.3%[5]。大多数皮肤不良反应是轻微的,可逆的,通过对症支持治疗可以控制。 然而,在不到2%的病例中,皮肤毒性反应很严重,可导致免疫治疗的中断。皮肤不良反应潜伏期通常为治疗开始后的数周至数月,但也可能更长,尤其是苔藓样皮炎[6]。帕博利珠单抗治疗黑素瘤引起的扁平苔藓是比较少见的,本病例显示了扁平苔藓的典型临床表现及组织病理,患者发疹前及发疹期间有注射帕博利珠单抗,停用药物及使用糖皮质激素治疗后,患者皮疹消退,瘙痒明显缓解,结合患者的病史及诊疗经过,考虑药物性扁平苔藓。

与普通药疹不同,患者虽然瘙痒明显,但组织病理结果显示真皮层嗜酸性粒细胞浸润不明显,结合患者的病史,考虑与患者院外口服醋酸泼尼松片相关。相比于普通的扁平苔藓,药物性扁平苔藓瘙痒更加剧烈,且全身泛发,与致敏药物存在相关性,停用药物及予以糖皮质激素治疗后皮疹明显好转,且无复发。尽管帕博利珠单抗引起扁平苔藓的机制仍有待阐明,但已有几种公认的机制:例如,帕博利珠单抗诱导的扁平苔藓是慢性炎症性T细胞介导对未知抗原反应,使用PD-1受体抑制剂可以增强自身免疫或增强记忆抗体的敏感性,从而导致非特异性T细胞的增殖和分化,并进行细胞免疫,最终使各系统和皮肤产生irAEs反应[7]。

目前,有许多接受免疫治疗的患者因出现免疫相关不良事件而停止治疗的报道。对免疫疗法引起的皮肤毒性的组织病理学模式的认识将变得越来越重要,以确保适当的治疗和最佳的护理。在严重皮肤不良反应的情况下,目前的指南建议暂停免疫治疗,系统及局部使用糖皮质激素治疗。然而,即使停止使用免疫检查点抑制剂,这些毒性也可能持续存在,需要长期使用糖皮质激素治疗。因此,除非皮肤不良反应危及生命,否则不需要永久停止免疫治疗,尽管在恢复检查点抑制剂后毒性可能复发。即没有必要通过停止使用PD-1抑制剂来治疗药物诱导的扁平苔藓,有局部糖皮质激素成功治疗PD-1受体抑制剂引起的扁平苔藓的报道[8-9]。本研究报告了1例口腔黑素瘤患者静脉注射帕博利珠单抗(PD)-1抑制剂治疗引起扁平苔藓样药疹,患者系统及局部使用糖皮质激素治疗后皮疹明显消退,后患者长期予以小剂量糖皮质激素维持治疗皮疹无复发。