新生儿及婴儿痤疮

黄蕊,田晶,梁源,马琳

痤疮是累及毛囊皮脂腺单位的慢性炎症性皮肤病,发病高峰在青春期,但可影响所有年龄段。自出生至1周岁之前为婴儿期,婴儿期内发生的痤疮包括新生儿痤疮(neonatal acne)和婴儿痤疮(infantile acne)[1]。新生儿痤疮在出生至6周出现,并不罕见,表现为好发于面部的粉刺、红色丘疹或脓疱[2],临床上易被忽略和误诊;婴儿痤疮在生后6周～12个月出现,较新生儿痤疮少见[3],且临床症状更加严重,持续时间长。新生儿及婴儿痤疮的文献报道有限,其发病涉及诸多因素的相互影响,病因尚未明确,关于痤疮治疗的安全性和有效性的公开证据在该年龄组中缺乏,临床中应认识到其诊断和治疗程序不同于其他类型痤疮,注意与其他常见婴儿期皮肤病鉴别,预防瘢痕等后遗症发生并排除潜在的内分泌疾病。本文阐述新生儿痤疮及婴儿痤疮的病因、临床表现、鉴别及治疗,为临床诊疗提供依据。

1 病因

1.1雄激素与皮脂腺

1.1.1雄激素在皮脂腺内的代谢及转化 皮脂腺的功能主要受雄激素的影响,雄激素刺激角质形成细胞增殖,增加皮脂腺体积以及皮脂分泌率。血循环中的雄激素包括雄激素前体,如硫酸脱氢表雄酮、脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone, DHEA)、雄烯二酮,及活性雄激素如睾酮、双氢睾酮(dihydrotestosterone, DHT)。皮脂腺内含有参与雄激素代谢及转化的酶,作用于皮脂腺的活性雄激素一部分是由睾丸和肾上腺产生经血循环进入,另一部分由雄激素前体在皮脂腺内转化而来[4]。在皮脂腺内,硫酸脱氢表雄酮经类固醇硫酸酯酶转化为DHEA,DHEA经活性3β羟固醇脱氢酶转化为雄烯二酮,再经17β羟固醇脱氢酶转化为睾酮,睾酮经Ⅰ型5α-还原酶转化为DHT,睾酮和DHT可与皮脂腺内雄激素受体结合产生效应。其中,DHT与雄激素受体的亲和力约为睾酮的5～10倍,其被认为是介导皮质生成、调控皮脂腺发育和分泌的主要雄激素。

1.1.2雄激素、皮脂腺和痤疮的发育相关性 研究显示,新生儿痤疮及婴儿痤疮患儿的皮肤表面雄激素含量明显高于其他婴儿[5],婴儿雄激素分泌与皮脂腺发育和痤疮形成在时间上高度相关[6]。目前认为,新生儿痤疮及婴儿痤疮是由母体和内源性的雄激素刺激皮脂分泌所致[7],母体激素环境对新生儿皮脂腺发育有重要作用,母体雄激素可能通过胎盘刺激皮脂腺发挥作用,然而新生儿痤疮及婴儿痤疮的发生更多与婴儿的内在激素环境有关。

人类肾上腺的发育可以被认为是一个连续的过程,从妊娠第10周左右开始,胎儿肾上腺皮质分化为胎儿带和永久带,胎儿带占皮质的大部分,其扩大造成肾上腺皮质的快速生长。出生后,胎儿带合成并释放大量雄激素,至1岁左右,胎儿带通过细胞凋亡而退化,雄激素水平下降并保持低值,直到7岁左右肾上腺皮质功能初现,永久带分化为肾上腺皮质功能的不同区带,雄激素水平再次升高[8]。

男性出现新生儿痤疮及婴儿痤疮的频率更高,因为他们的皮脂腺从肾上腺和睾丸两方面接受雄激素刺激。在男孩中,睾酮主要来源于睾丸。内分泌研究表明,女孩从出生到2周的平均睾酮值迅速下降,达到青春期前女性的水平。而男孩的睾酮水平在出生的前3个月内升高,第7个月后逐渐降低至青春期前男孩的正常水平[9]。除此之外,新生儿痤疮及婴儿痤疮好发于面、颈、前胸部,有学者提出,人体通过这一区域皮脂腺的良好发育以润滑新生儿最宽的部位使其更容易通过产道,故头面部油脂分布最多,这为新生儿痤疮及婴儿痤疮的发生提供了条件[10]。

1.2皮脂分泌增加及成分改变 皮肤表面的皮脂主要有:角鲨烯、甘油三酯、游离脂肪酸、蜡酯、胆固醇、神经酰胺等,皮脂排泄增加、脂质组成和皮肤表面脂质的氧化剂/抗氧化剂比率改变与痤疮的发展密切相关[11-12]。角鲨烯具有抗氧化和保湿作用,常温下呈油状,吸收空气中的氧后转变成亚麻仁油状的黏性液体,导致皮脂排泄受阻,过氧化角鲨烯不仅诱导了角质形成细胞的增殖,还导致炎症介质的上调和释放。高水平的不饱和游离脂肪酸可导致屏障障碍,刺激毛囊壁引发炎症,诱导毛囊漏斗部和皮脂腺导管增生和过度角化,导致皮脂分泌受阻,排泄不畅,从而增加痤疮发生率[13]。研究显示,新生儿痤疮及婴儿痤疮患儿皮脂中的脂肪酰、甘油磷脂、鞘脂、固醇脂和糖脂水平显著升高(P<0.05),患儿皮脂的角鲨烯过氧化物含量和不饱和游离脂肪酸水平高于没有痤疮的婴儿[5],这表明皮脂分泌增加、游离脂肪酸和角鲨烯的过氧化物的增多参与了新生儿痤疮及婴儿痤疮的发生。

神经酰胺维持皮肤屏障,是维持角质层细胞完整性、皮肤渗透性和抗应激性的关键,同时作为第二信使促进细胞凋亡,神经酰胺的减少可能与皮肤屏障受损和皮肤炎症有关[14]。研究表明,患有痤疮的婴儿平均神经酰胺链较短,然而由于婴儿皮肤生理结构及痤疮发病机制的特殊性,痤疮患儿相对神经酰胺水平高于正常婴儿,这与其他年龄类型痤疮不一致[5]。

1.3遗传因素 痤疮发病具有家族聚集现象,其患病率在同卵双生儿之间有极高的一致性,大部分患儿的父母在青春期有痤疮发病史,其中父母有严重痤疮病史的患儿更易遗留瘢痕[15-16]。遗传在痤疮发病中的详细机制仍有待探寻,目前认为,皮脂腺的数量、大小和活性是有遗传性的,毛囊对角化和炎症的反应性也是遗传的,一般来说,当病变更严重时,其意义更为显著。近期研究显示,母体皮肤表面脂质与婴儿的皮脂有很强的相关性,在新生儿痤疮患者母亲的表皮中,发现与皮肤屏障相关的一些脂质,如长链脂肪酸、神经酰胺、甘油三酯等的含量低于健康新生儿的母亲,这些缺陷将促进炎症反应,降低皮肤屏障功能[17]。鉴于母子间皮肤表面脂质的关联性,母亲皮肤脂质水平的紊乱可能预示着新生儿的皮肤屏障功能受损,利用这一理论也可以预测新生儿痤疮的发生。

1.4饮食因素 饮食因素和痤疮的关系仍存在争议[18],但越来越多的研究显示,高糖、碳水化合物、乳类与痤疮发生密切相关[19]。雷帕霉素复合物1(mechanistic target of rapamycin complex 1,mTORC1)是一种进化保守的蛋白激酶,可感知多种上游刺激以控制细胞生长、代谢和自噬,mTORC1调控的信号通路参与痤疮、糖尿病等多种疾病的发生[20]。乳类协调生长、调节代谢,代表了母体哺乳基因组和婴儿细胞mTORC1系统之间的信号接口,其通过生长激素、胰岛素、胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factors 1,IGF-1)、氨基酸、乳糖、表观遗传修饰剂如乳外泌体(milk exosome,MEX)及其微小核糖核酸(micro-ribonucleic acids,miRNAs)等途径激活刺激mTORC1。乳类含有丰富的乳清蛋白、酪蛋白,可促进胰岛素和IGF-1的分泌,胰岛素和IGF-1协同激活PI3K-AKT-mTORC1信号传导和合成代谢[21],促进雄激素合成,影响雄激素受体的信号转导,使DHT增多,刺激皮脂腺细胞增殖,促进脂质合成及炎症因子生成。同时母乳中含有活性的IGF-1、IGF-2、雌激素、孕激素、雄激素前体和5-α还原酶等,也能诱导痤疮发生[22]。母乳喂养的婴儿接触了具有生物活性的MEX及其miRNAs,增加了母乳的mTORC1活性。同时,母亲孕期乳类的摄入也能通过丰富的必需氨基酸供应和MEX及其miRNAs的胎盘转移促进胎儿皮脂腺增生和皮脂生成,进一步促进mTORC1驱动的寻常痤疮的发生[23]。

高糖、高脂饮食会使血糖升高,导致胰岛素分泌增加及胰岛素抵抗,通过雄激素、胰岛素、IGF-1和胰岛素样生长因子结合蛋白3等介质影响痤疮的发展,影响角质形成细胞增殖、皮脂细胞增殖和皮脂生成,而低血糖负荷可改善痤疮严重程度和胰岛素敏感性[24]。因此,孕妇和患儿可通过适当调整饮食来减少痤疮的发生,降低血糖负荷,减少乳制品和饱和脂肪的摄入[25]。

2 临床表现

新生儿痤疮在出生至6周间出现,男孩多见。临床表现为粉刺、红色丘疹或脓疱,闭合性粉刺更多见,主要分布在额头、脸颊、下巴,头皮、颈部和躯干上部亦可累及[26](图1)。大多数病例都是轻微和短暂的,皮损多在出生后2周左右出现,3个月内消退,一般不会留下瘢痕[27]。

图1 新生儿痤疮

婴儿痤疮在出生后6周～12个月间出现,一般持续6～12个月,男孩多见。除了闭合性和开放性粉刺外,形态学通常包括炎性丘疹、脓疱、结节和囊肿,病变通常分布于面部皮肤,但也可累及胸部和背部[26](图2)。国外的随访调查显示,婴儿痤疮多数为中度皮损,炎性丘疹最多,结节型及瘢痕发生率明显高于新生儿痤疮[28-29]。婴儿痤疮临床表现更为严重和持续,一些婴儿会出现长期和顽固的病程,甚至发展为更严重的青春期痤疮,因此婴儿痤疮可能成为严重青少年痤疮的预测因素[30]。

3 鉴别诊断

由于大多数病情较轻,新生儿痤疮及婴儿痤疮未在医生及患者中引起足够重视,而该病的皮损表现及好发部位与多种常见皮肤病相似,因此临床误诊率较高。鉴别诊断应包括:①新生儿头部脓疱病(neonatal cephalic pustulosis,NCP),常初发于出生后2～3周,发病可能与马拉色菌的皮肤定植有关,病变通常是红斑基础上的丘疹、脓疱,没有粉刺,常见于面颊,少见于前额、下颌、头皮和胸部,数周至数月内可自愈,对酮康唑等局部唑类药物反应良好[1]。一些研究者认为,新生儿痤疮和新生儿头部脓疱病是同一种疾病,而另一部分研究者则认为,有无粉刺是区分两者的关键[31],两者的关系仍存在争议。②皮脂腺增生,发生在大多数健康的新生儿,为淡黄色的丘疹,好发于面颊、鼻梁、前额,很快自然消退。③美容剂痤疮,当闭合性粉刺为主要临床表现时,应考虑由面霜、乳液等外源性因素堵塞毛囊,在使用部位诱发以闭口粉刺为主的痤疮样疹,病史和发病部位可帮助鉴别。

4 治疗

4.1科学护肤 婴儿皮肤屏障功能尚不完善,科学护肤是婴儿期痤疮预防、治疗和保养的重要组成部分。日常使用清水或无香料、无刺激性的清洁剂及保湿润肤剂,可带来清洁、保湿和修复皮肤屏障等好处,同时减少外用药物或系统治疗引起的皮肤干燥、红斑、光敏性等不良事件。越来越多的研究支持应从生命早期开始进行安全有效的护肤,每天使用非碱性清洁剂和含有神经酰胺的保湿剂可以减少炎症并保持皮肤屏障功能[32]。需注意清洗不能过度,去除皮肤表面多余油脂、皮屑即可,忌挤压和搔抓。

4.2外用药物治疗 新生儿痤疮是一种轻微的自限性皮肤病,在大多数情况下,日常的皮肤清洁和护理足以逐步痊愈,必要者应给予抗感染及皮肤屏障修复治疗[33]。婴儿痤疮倾向于多形性和炎症,需要比新生儿痤疮更有力的治疗。婴儿期痤疮的治疗与任何年龄的寻常痤疮的基本治疗方法相同。轻度痤疮常见的治疗方法有局部外用维A酸、过氧化苯甲酰,炎症性皮损可局部加用夫西地酸、红霉素等抗生素。

与此同时,一些新型药物例如外用雄激素拮抗剂如皮质酮17α丙酸酯(CB-03-01)、ASC-J9乳膏,外用胰岛素样生长因子1抑制剂如表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)、羽扇豆醇,局部杀菌剂如一氧化氮释放乳膏SB204、抗菌阳离子肽(ACP)、益生菌霜、生物膜基质降解凝胶等,已进入临床试验阶段,均有望治疗新生儿痤疮及婴儿痤疮[34-35]。

4.3系统药物治疗 对于中度至重度炎症性病变,尤其是存在瘢痕形成风险的情况,可选择口服非四环素类抗生素,如口服红霉素[36],病灶内注射曲安奈德及冷冻治疗孤立结节和囊肿等。对于难以治疗的重度婴儿痤疮,亦可尝试口服异维A酸治疗。目前国内外指南中均不推荐12岁以下的痤疮患者接受口服异维A酸治疗[37],且尚无评估口服异维A酸治疗婴儿痤疮疗效和安全性的随机对照试验,但国内外多项口服异维A酸治疗的回顾性研究认为,口服异维A酸似乎是严重婴儿痤疮的一种有效且安全的治疗方法,剂量方案通常为0.5 mg/(kg·d),分2次与食物或牛奶一起服用[38]。口服异维A酸治疗应包括临床和实验室诊断的密切监测,应在基线和整个给药过程中的常规监测全血细胞计数、肝功能、空腹血脂等。

4.4特殊注意 新生儿痤疮及婴儿痤疮多数与潜在内分泌疾病无关,但当病情持续或对常规治疗无反应,或有证据表明与高雄激素血症相关的迹象,如生长加速、多毛症和性早熟迹象,通常表明需要寻找潜在的异常,一些导致高雄激素血症的疾病如肾上腺早熟、先天性肾上腺增生、隐匿肾上腺肿瘤等都需要考虑。应进一步详尽询问病史及完善体格检查,回顾生长曲线,建议患儿及时于内分泌科就诊,进一步进行骨龄评估和脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮、总睾酮及游离睾酮、黄体生成素、促卵泡激素、17-α羟孕酮、催乳素的血清学水平测量等[1]。

5 总结与展望

痤疮在婴儿期是一种常见的疾病,了解其患病率和发病机制将有助于揭示寻常痤疮可能的内在系统异常,以进一步建立有效的治疗方案。临床治疗中应通过早期诊断、积极治疗防止严重瘢痕形成等后遗症,预测青春期严重痤疮的发生以尽早干预,广泛的鉴别诊断、潜在的系统性内分泌疾病以及药物不良反应都需要提高警惕。与此同时,目前国内外对于新生儿及婴儿痤疮的报道及研究很少,具体发病机制尚未明确,整体病程及预后缺少长期的随访报道,针对这一年龄组的药物临床试验缺乏,新生儿痤疮及婴儿痤疮治疗的安全性和有效性的公开证据不足,这些问题都有待进一步的研究与探讨。