针药结合治疗缺血性脑卒中的研究进展*

徐文立,段小花,陈 普,杨丽萍

(云南中医药大学,云南 昆明 650500)

脑卒中包括出血性脑卒中和缺血性脑卒中(CIS),其中CIS的发病率占脑卒中总人数的60%～80%[1]。CIS具有较高的发病率、致残率和死亡率,病理生理机制包括自由基损伤、兴奋性毒性神经递质的释放、神经炎症反应、细胞内钙离子积累、神经元凋亡等[2-4]。现代西医多以抗栓、抗凝、改善脑循环、保护神经为原则[5]。中药治疗CIS以辨证论治为基础,认为其病位在脑,与心、肝、脾、肾均密切相关,病机主要为风(肝风、外风)、火(心、肝火)、气(气逆)、痰(风痰)、瘀(血瘀)、虚(气、阴虚)六端,其基本病机为阴阳失调,气血逆乱,上犯于脑[6],临床以气虚血瘀、瘀血阻络和痰热腑实三种证型最为常见[7]。治疗药物包括补阳还五汤、脑心通胶囊、三七通舒胶囊、舒血宁等,但是长期的药物治疗难免会伴随一定的副作用,如:皮肤黏膜出血、皮疹、恶心呕吐等,甚则影响肝肾功能,加重患者负担,因此导致患者依从性差,疗效不佳。针灸治疗是中医学治病的重要手段,其疗效独特,不良反应少,在我国一直广泛用于CIS的临床治疗,作用包括减少肌痉挛、改进平衡能力、增加肌肉力量等[8],作用机制包括调节神经元、改善基因表达、改善信息通路等[9]。针药结合方案在临床治疗中亦被广泛使用,一方面针灸刺激人体经络、穴位,调理人体脏腑、祛除病邪,通过整体调节而发挥治疗作用;另一方面,药物有效成分直接作用于特定靶点,从而发挥独特药效,二者联合为用,同效相须、异效互补。随着临床、实验研究的进一步深入,针药结合方式也进一步丰富,除针刺联合中药内服以外,穴位注射、穴位贴敷、穴位埋线、中药穴位离子导入等现代疗法均属于针药结合的范畴。近年来,针药结合治疗CIS不断创新和完善,文章就近5年来针药结合治疗CIS研究进展进行综述,以期为后续临床治疗及实验研究提供参考。

1 针药结合治疗CIS的作用机制研究

针药结合治疗CIS的作用机制复杂且多样,一方面是由于针灸作用与所选穴位[10]、针刺手法[11]、刺激量[12-13]、针刺深度[14]、时间间隔[15]等多种因素密切相关,导致针刺作用机制难以阐明,再加上针刺作用与药物作用的相互影响,因此导致针药结合治疗CIS的作用机制至今尚未有统一认识。大量临床实验以单纯药物治疗或单纯针刺治疗作为对照组,以针药联合治疗作为观察组,结果发现,观察组治疗总有效率、脑血流动力学指标、神经功能指标、促炎因子水平、不良反应发生率等方面均普遍优于对照组,差异显著(P<0.05),各方面均具有统计学意义[16-18],证明针与药的结合并非简单的疗效叠加,很大程度上起到协同增效、反效制约的作用,即1+1大于2,针刺与药物在作用机制上优势互补,可以协同调节神经、循环、内分泌、免疫、运动系统发挥治疗作用,并且减少不良反应的发生率。目前,对于针药结合治疗CIS的作用机制研究主要包括以下六个方面:(1)针药结合改善CIS患者血液流变学及凝血功能:研究表明,针药结合能降低CIS患者红细胞和血小板的聚集性,从而降低患者血液的高凝、高黏状态,改善脑部微循环,最终延缓或阻止脑卒中的发生和发展[19-20]。(2)针药结合抑制炎性反应:临床实验发现,针药结合能有效降低CIS患者血清中血清C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、促炎因子白介素 1β(IL-1β)的浓度水平[21-22],促进血管内皮生长因子(VEGF)表达[23]。(3)针药结合减轻兴奋性氨基酸毒性及抑制钙离子超载:动物实验证明,针药联合能降低大脑中动脉闭塞(MCAO)大鼠脑组织中谷氨酸(Glu)、甘氨酸(Gly)、天门冬氨酸(Asp)的含量[24],防止再灌注时兴奋性氨基酸(EAA)的升高;临床实验发现,益气健脑方联合针刺能降低CIS患者内皮素-1(ET-1),升高降钙素基因相关肽(CGRP)的水平[25]。(4)针药结合拮抗自由基损伤:有关实验证明针刺“百会”透“曲鬓”合并补阳还五汤灌胃,能抑制MCAO大鼠自由基代谢,改善线粒体功能,减轻氧自由基介导的脂质过氧化物反应(LPO)[26];另有实验通过双侧颈总动脉夹闭,建立反复脑缺血再灌注(CIR)大鼠模型,并予以电针和内服药物治疗,证明针药结合可升高CIR大鼠血清中超氧化物歧化酶(SOD)的含量,降低丙二醛(MDA)含量[27]。(5)针药结合抑制细胞凋亡:临床实验证明,针刺联合丹参川芎注射液能提高CIS患者缺血区抑B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)基因的表达,降低Bcl-2相关X蛋白(Bax)的表达[28],升高Bcl-2/Bax的比值[29],从而抑制脑细胞凋亡;C-jun作为CIRI后脑细胞代谢改变的一项新指标,现有研究发现,浅刺联合通窍活血汤能抑制MCAO大鼠脑组织中C-jun蛋白启动的神经元凋亡[30]。(6)针药结合改善肢体痉挛:有关实验证明,电针阳陵泉、曲池合并加味芍药甘草汤水煎灌胃能上调CIR肢体痉挛大鼠脑源性神经营养因子(BDNF)、酪氨酸蛋白激酶受体(TrkB)、γ-氨基丁酸a型(GABAa)受体基因和蛋白表达[31];提高CIR大鼠GABAa受体蛋白及mRNA的表达,同时抑制γ-氨基丁酸转运蛋白(GAT-1)和mRNA的表达,从而发挥γ-氨基丁酸(GABA)的抑制性传递功能[32],进而缓解卒中后肢体痉挛。基于现有研究不难发现,针药结合治疗CIS的机制大多为联合增效研究,其具体的作用机制研究尚为有限。

2 传统针药结合方式

2.1 针刺联合药物内服 针刺联合药物内服包括针刺联合中药汤剂和针刺联合西药内服,是临床最为常用的联合方案。针刺改善偏瘫常取穴曲池、足三里、合谷、肩髃、百会;改善吞咽障碍常取穴廉泉、风池、翳风、金津、玉液[33]。丁艺等[34]选取急性缺血性脑卒中患者100例,分别予导痰汤结合针刺治疗和导痰汤内服治疗,2组的总有效率为90.00%(45/50)、75.50%(38/50),差异显著(P<0.05),且针药结合对于改善患者生活能力、情感和社会生活能力、生活自理能力等方面均显著优于中药内服治疗(P<0.05)。张鹏超等[35]通过临床实验证明,益气活血通络方结合开窍通络针刺法,对于改善CIS患者脑血流量、减轻神经功能缺损程度、改变运动皮层兴奋性、提高患者运动能力等方面均具有显著的临床效果。彭娟等[36]采用“双固一通”针刺(双侧足三里、关元、百会、四神聪)结合神经节苷脂治疗CIS患者轻度认知障碍,治疗2周后,蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、日常生活活动能力量表(ADL)、简易精神状态量表(MMSE)的评分均明显提高,疗效显著优于单纯的神经节苷脂治疗(P<0.05)。刘立群等[37]采用针药结合治疗CIS患者39例,并与40例单纯药物治疗相对比,结果证明联合治疗组在神经功能、生活质量改善方面均显著优于药物治疗组(P<0.05),且不良反应发生率显著降低。以上实验均实现了联合为用增加疗效、降低毒副作用的目的。

2.2 穴位注射 随着现代技术的发展,针药结合的方式也进一步丰富。穴位注射又被称为“水针”,为针刺、药物、腧穴三者结合的结果,该疗法通过将传统中药制剂或西药制剂注入人体适宜穴位,从而起到治疗疾病的目的。穴位注射治疗CIS具有疗效确切、痛感低、患者依从性好、无明显不良反应等优点[38]。研究表明,穴位注射时若经络、腧穴选择恰当,能有效发挥穴位的特异性,起效迅速且用量小,显著优于肌肉注射和静脉注射[39-40]。除此之外,治疗药物在腧穴局部通过皮下渗透,产生较高的血药浓度,从而发挥快而强的治疗效果[41]。临床治疗中,穴位注射常作为辅助疗法,赵磊等[42]采用耳穴阳性反应点刺激联合穴位注射(腺苷钴胺注射百会、足三里穴)治疗CIS患者38例,总有效率达97.40%(37/38),临床疗效显著优于单纯的耳穴阳性反应点刺激、穴位注射和基础治疗(P<0.05)。除此之外,针刺联合复方当归注射液穴位注射(双侧风池穴)能有效缓解CIS患者眩晕症状[43];醒脑开窍针法联合甲钴胺注射液穴位注射(廉泉、颈三夹脊穴、颈4夹脊穴),能有效改善CIS患者吞咽障碍[44];上八邪穴位注射神经妥乐平,对于改善CIS患者手痉挛症状疗效显著[45]。目前,注射制剂选择面虽较广泛,但是临床也不可避免穴位注射后局部酸胀麻木、无力等不良反应,因此,穴位注射临床使用仍有一定局限性。

2.3 穴位埋线 穴位埋线即将羊肠线或者其他可吸收的线植入人体适宜的经络或腧穴,通过针具和药线的双重刺激作用,从而达到疏通经络、调和气血、调节脏腑等作用。该疗法和穴位注射疗法类似,亦集针刺、药物、腧穴三者作用于一体,其刺激强度和维持时间则显著优于穴位注射。穴位埋线包括病灶头皮反射区埋线、背俞穴穴位埋线、任督二脉穴位埋线等[46]。余智[47]以59例脑卒中后合并感觉障碍患者为研究对象,随机分为埋线组(30例)和针刺组(29例),分别治以病灶头皮反射区埋线和常规针刺(百会、曲池、外关、四强等穴),发现埋线组血液流变学指标(红细胞比容、全血黏度、纤维蛋白原、血小板聚集及)、FugI-Meyer(FMA)运动功能、感觉功能及MBI评分均显著改善,且显著优于针刺组(P<0.05)。秦颖等[48]选取中风后遗症患者74例,并随机分为A、B2组,A组治以普通针刺,B组在A组的基础上合用背俞穴(心俞、肾俞、膈俞、脾俞等)穴位埋线,结果显示2组的总有效率分别为78.40%(29/37)和97.30%(36/37),差异显著(P<0.05)。刘宏玲等[49]以61例脑卒中后肌张力增高患者为研究对象,将其分为治疗组(任督二脉穴位埋线)和对照组(任督二脉穴位按摩),并采用FMA评分法和Barthel指数对运动功能、日常生活能力(ADL)的改善效果进行评定,证明任督二脉穴位埋线的治疗效果显著优于单纯的穴位按摩治疗(P<0.05)。在临床治疗中,除羊肠线以外,药线、胶原蛋白线、高分子聚合物线(PGA或PGLA线)等亦被广泛使用[50]。林妙君[51]将羊肠线浸泡于参附注射液内制成扶阳药线,并采用穴位埋药线治疗脑卒中后肩手综合征,取穴:肩三针、天宗、手三里、曲池、后溪、外关、关元穴,总有效率达96.00%(24/25)。另有研究表明,风池、大椎穴位埋药线(胶原川芎嗪缓释剂)并配合康复训练,对于改善脑卒中吞咽障碍疗效显著[52]。孔立红等[53]将川芎嗪与鼠尾肌腱蛋白混合,制成川芎嗪胶原蛋白药线并埋植于CIR大鼠内关、大椎穴,可显著降低基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达,升高基质金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)的表达,对脑血管起到积极的保护作用。穴位埋线对腧穴具有强烈且持久的刺激效果,尤其适用于CIS患者后期的康复治疗,但临床治疗中,常会出现药线过敏现象,因此,穴位埋线疗法的安全性仍需进一步研究。

2.4 穴位药物敷贴 穴位贴敷疗法是集经络理论与透皮给药于一体的一种传统外治疗法,即将适宜药物制成药饼,根据患者病情贴敷于特定穴位,刺激经络穴位的同时,药物经皮吸收进入体内,通过直接和间接作用起到治疗作用。直接作用:药物经皮肤吸收进入人体,穴位周围血药浓度远高于其他部位,经静脉血液运输达到全身各脏腑组织而发挥药效;间接作用:药物对穴位的刺激可增强机体经络的疏通功能,最终实现阴阳、气血调和的目的[54]。经穴、非经穴部位的敷贴疗效存在显著差异,研究发现人体穴位和非穴位处皮肤在结构和生理电位上均存在显著差异,这可能是临床产生药效差异的原因[55]。王倩等[56]在电针治疗的基础上,取草乌、川乌、丁桂、路路通、黄芪等药物,磨粉后加入姜汁调制成膏状,贴敷于足三里、涌泉、阴陵泉、合谷等穴治疗偏瘫患者45例,治疗有效率达97.77%。顾燕等[57]通过临床临床实验证明,穴位敷贴联合穴位按摩,对于改善中风后遗症患者肌张力紧张、肌腱韧带粘连、肌肉挛缩、关节活动受限等方面疗效显著。肖彬等[58]采用穴位敷贴(三棱、莪术、大黄、冰片)联合针刺的方式治疗中风偏瘫患者30例,与针刺治疗组的30例相对比,并采用神经功能缺损评分(NDS)、Barthel指数对2组疗效进行评价,结果证明联合组的改善效果显著优于针刺组(P<0.05)。穴位敷贴疗法治疗CIS具有操作简单、疗效持久、无痛天然等优点,但是,长时间的贴敷存在皮肤过敏的风险,因此,进一步完善穴位敷贴的制作工艺,针对CIS患者制作疗效确切且无过敏反应的穴位敷贴成为下一步研究目标。

3 新技术在针药结合中的应用

3.1 中药穴位离子导入 中药穴位离子导入疗法即通过直流电将药物的离子导入人体腧穴内,其治疗原理和穴位注射疗法类似,是传统经穴与现代科技相结合的产物,亦是一种新兴的针药联合治疗手段。现有研究证明中药穴位离子导入治疗CIS疗效临床疗效确切,充分展示了直流电流、穴位透药对穴位的刺激作用,以及药物的药理作用和经穴的放大效应。李容等[59]采用中药离子导入法联合西医常规治疗急性缺血性脑卒中患者47例,并采用神经功能缺损量表评分(NIHSS)、FMA评分、中医证候积分及日常生活活动能力评分(ADL)对临床疗效进行评定,证明中药离子导入可显著改善急性脑梗死患者神经功能、促进肢体功能恢复。相关实验表明,穴位定向透药(真方白丸子散)可有效改善CIS患者脑损害的炎性级联反应指标(hs-CRP、IL-6、TNF-α)及血液流变学指标(全血黏度、红细胞压积、血小板黏附率),进而改善CIS患者神经系统功能[60-61]。姚玉玺等[62]以90例脑卒中后肢肌张力增高患者为研究对象,并证明中药离子导入四味宁舒散能有效降低CIS患肢肌张力增高、改善患肢运动障碍,且疗效显著优于安慰剂组和巴氯芬组(P<0.05)。另有研究表明,清热化瘀方(水蛭、肉苁蓉、干地黄、赤芍各、紫河车、水牛角等)联合中药离子导入(鸡血藤、桃仁、红花各、桂枝、海风藤、伸筋草等),对于CIS患者早期的康复治疗具有积极的临床意义[63]。基于现有研究不难发现,离子导入疗法治疗CIS效果显著,但是离子导入方多为复方,中药离子导入体内发挥作用的主要成分及其机制复杂多样,因此仍需进一步研究。

3.2 纳米技术 目前穴位给药治疗CIS大多通过穴位注射中药提取物、西药注射液等,但是由于种类较少,因此选择也较为局限。另外,现有注射剂稳定性尚差,药物与注射部位直接接触难免存在一定的刺激作用[64],并且,由于药物溶解度低、难以透过血脑屏障(BBB)、半衰期较短等缺点,造成生物利用度不高,限制了该技术的进一步临床推广与应用[65]。纳米技术的兴起,为CIS的治疗提供了新的技术支持,近年来,纳米技术在抗CIS的治疗研究中已经取得一定成效,相关研究也进一步证明该技术的有效性和先进性。纳米颗粒特殊的理化性质决定了它更易于透过BBB,采用纳米制剂作为药物载体,可有效提高药物的生物利用度,提高临床治疗效果[66]。有研究发现,纤维蛋白特异性溶栓纳米粒子,是一种有效的靶向纳米溶解制剂,可溶解纤维蛋白、抗血栓,为治疗CIS患者提供新的选择[67]。郭世豪[68]采用聚乳酸—羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米微球与载雷公藤红素(Celastrol)混合制成载Celastrol的PLGA纳米药物(CNP),通过纳米技术修饰后,有效降低了Celastrol的毒性,静脉给药能有效透过CIR大鼠BBB并发挥极好抗炎效果。李俊哲[69]通过实验证明,芎冰喷雾剂(纳米制剂)可通过抗细胞凋亡、减轻CIS后脑水肿、抑制炎症反应等机制发挥治疗作用,其疗效显著优于普通芎冰喷雾剂,进一步证明纳米制剂的先进性和优越性。唐丽娜等[70]以金纳米颗粒和石墨烯修饰针灸针,得到纳米针灸传感针,并能成功检测神经递质多巴胺(DA)。总之,纳米技术既能提高用药安全性和有效性,又能丰富针药的联合方式。但是,纳米技术依旧存在一些问题,如纳米药物的生物相容性至今无法解决,并且纳米技术结合经络、穴位增效减毒的研究目前尚少。

4 小结

针药结合在CIS的治疗中被广泛应用,针药结合治疗方案也不断创新与完善,但是CIS的发病机制涉及多学科、多领域,是一个复杂的病理生理过程,发病机制至今尚不明确,如对于中医中风病中神经系统功能缺失的自稳过程目前没有研究透彻,并且针药结合治疗CIS是从多途径、多靶点干预缺血性脑卒中的病理环节,因此,目前针药联合方案依旧存在以下三个问题,一是针药结合治疗机制受多方面因素的影响,如:医者针刺手法、选穴原则、选择药物、药物浓度、离子导入的电流强度等均没有统一标准,因此,进一步研究针药联合方案发挥作用的主要成分及其机制是进一步完善该治疗体系的必然之趋;二是临床治疗中各联合方案常会出现药物过敏问题,因此药物的安全性仍有待提高;三是纳米技术治疗CIS的研究目前尚处于实验阶段,关于纳米技术结合穴位、经络的特异性增效减毒的研究目前尚未开始,这也进一步导致药线的副作用问题至今无法解决。因此进一步研究纳米技术在抗CIS中的应用,使纳米技术能够与穴位的特异性相结合,提高疗效的同时进一步解决针药结合治疗CIS的一系列不良反应是接下来的研究重点。

综上,针药结合治疗CIS既有中医整体观、辨证论治的理论指导,又是现代医学作用靶点、作用机制的体现,是传统经穴与现代医学相融合的产物。随着针药结合方案的进一步优化及其对CIS治疗机制的深入揭示,针药结合将会在CIS的治疗中发挥不可替代的作用。