托伐普坦联合氢氯噻嗪在肾病综合征患者顽固性水肿中的应用效果

申刚 赵伟伟 王梦君

1聊城市第三人民医院药剂科，聊城 252000；2聊城市人民医院肾内科，聊城 252000

肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）是由多种病因所致的肾脏疾病，临床表现为大量蛋白尿（＞3.5 g∕24 h）、低白蛋白血症（白蛋白＜30 g∕L）及水肿等［1］。随着病情进展，白蛋白大量排出会加重水肿程度，可出现腹水、胸腔积液、纵膈积液等，进而引发心力衰竭、肺水肿等严重并发症［2-3］。多数患者水肿为轻、中度，通过给予噻嗪类利尿剂及限盐摄入，可缓解水肿症状，对于严重水钠潴留引发的全身性水肿，通过饮食及单一利尿剂得不到有效控制［4-5］。近年来有研究显示，新型利尿剂托伐普坦能拮抗血管升压素（AVP）V2 受体，促进自由水排出，利尿效果较强，在我国已被广泛应用于合并低钠血症的心力衰竭水肿、肝硬化腹水等疾病中，同时对肾功能具有保护作用，可降低患者肾损伤及恶化发生概率［6-7］。鉴于此，本研究前瞻性选取90 例NS 顽固性水肿患者，旨在讨论托伐普坦联合氢氯噻嗪治疗的应用价值。报道如下。

资料与方法

1.一般资料

通过前瞻性研究方式，依随机数字表法将聊城市第三人民医院2021年2月至2022年12月收治的90例NS患者分为常规组和研究组，各45 例。常规组女15 例，男30 例，年龄28～67（49.02±5.14）岁，病程6～32（15.59±4.36）个月；水肿程度：中度29 例，重度16 例；24 h 尿量（698.04±98.75）ml。研究组女16 例，男29 例，年龄30～68（48.76±4.98）岁，病程5～33（16.02±4.15）个月；水肿程度：中度27 例，重度18 例；24 h 尿量（703.45±103.45）ml。两组资料（年龄、性别、病程、24 h 尿量、水肿程度）均衡可比（均P＞0.05）。⑴纳入标准：知情本研究并签署同意书；符合NS 诊断标准［8］，经反复利尿仍存在重度水肿；临床资料齐全；水肿程度符合《临床肾脏疾病经典问答800 问》［9］制定的轻、中、重相关诊断标准。⑵排除标准：妊娠及哺乳期妇女；过敏体质及对本研究药物过敏；合并心脑、肝功能障碍；伴有恶性肿瘤及感染性疾病；精神疾病、依从性差、不能坚持治疗。

本研究经聊城市第三人民医院医学伦理委员会审批通过（2021046）。

2.方法

两组依病情均给予抑制免疫炎性反应、降压降脂、抗凝、抗血小板聚集等基础治疗。同时限盐限水，低脂、低蛋白饮食。

2.1.常规组 予以氢氯噻嗪（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H42022092）25 mg∕次，口服，1次∕d。

2.2.研究组 在常规组基础上予以托伐普坦（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20213152）15 mg∕d，第1 天早晚各服用7.5 mg，口服。以每日体质量下降0.5 kg 为宜，如用药后体质量下降＞1 kg，第2 天用量减半；如血钠浓度上升＞8 mmol∕L先暂停用药，第2天下降后继续用药。用药7 d后改为每天晨服7.5 mg。两组均治疗14 d。

3.疗效评估标准

显著改善：治疗后水肿基本消失，肾功能指标显著改善，尿排量＞1 000 ml∕d；改善：治疗后水肿及肾功能指标有所改善，1 000 ml∕d≥尿排量≥400 ml∕d；无效：治疗后水肿及肾功能指标无变化甚至恶化，尿排量＜400 ml∕d。总有效率=（显著改善＋改善）∕患者例数×100%。

4.观察指标

⑴体质量及水肿消退时间：于治疗期间观察两组水肿消退时间，于治疗前后测量两组体质量。⑵肾功能指标：于治疗前后抽取两组晨起空腹肘静脉血5 ml，以半径为8 cm，3 500 r∕min 速度离心10 min，得血清，置于-80 ℃冰箱。用全自动生化分析仪（O-LYMPUS，型号：AU400 型）检测肾功能，用酶联免疫法检测血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）。⑶尿常规：于治疗前后收集两组24 h 总尿量，用尿液分析仪（南京贝登医疗，型号OPM-151）检测尿白蛋白（Upro）、尿钠及尿钾排泄量。⑷取上述两组血清，以双抗夹心酶联免疫吸附法检测血清胱抑素C（Cys-C）、N 末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、转化生长因子-β（TGF-β）。⑸不良反应：于治疗期间观察两组不良反应发生情况。

5.统计学方法

采用SPSS 22.0 对数据进行分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内采用配对t检验，计数资料用率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

结果

1.两组NS患者临床疗效比较

研究组总有效率为91.11%，高于常规组（73.33%），差异有统计学意义（χ2=4.87，P＜0.05）。见表1。

表1 两组肾病综合征患者临床疗效比较[例（%）]

2.两组NS患者水肿消退时间及体质量比较

治疗后研究组体质量和水肿消退时间均低于常规组（均P＜0.05），见表2。

表2 两组肾病综合征患者治疗前后体质量与水肿消退时间比较（）

表2 两组肾病综合征患者治疗前后体质量与水肿消退时间比较（）

注：常规组给予氢氯噻嗪治疗，研究组给予托伐普坦联合氢氯噻嗪治疗；与同组治疗前比较，aP＜0.05

3.两组NS患者肾功能指标比较

治疗后研究组BUN、Upro、Scr 均低于常规组（均P＜0.05），见表3。

表3 两组肾病综合征患者治疗前后肾功能指标比较（）

表3 两组肾病综合征患者治疗前后肾功能指标比较（）

注：常规组给予氢氯噻嗪治疗，研究组给予托伐普坦联合氢氯噻嗪治疗；BUN 为血尿素氮，Upro 为尿白蛋白，Scr为血肌酐；与同组治疗前比较，aP＜0.05

4.两组NS患者尿常规比较

治疗后研究组24 h 尿量高于常规组（P＜0.05）；两组血钾、尿钾排泄量、尿钠排泄量相比，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表4。

表4 两组肾病综合征患者治疗前后尿常规比较（）

表4 两组肾病综合征患者治疗前后尿常规比较（）

注：常规组给予氢氯噻嗪治疗，研究组给予托伐普坦联合氢氯噻嗪治疗；与同组治疗前比较，aP＜0.05

5.两组NS患者血清NT-proBNP、Cys-C、TGF-β比较

治疗后研究组NT-proBNP、Cys-C、TGF-β 均低于常规组（均P＜0.05），见表5。

表5 两组肾病综合征患者治疗前后血清NT-proBNP、Cys-C、TGF-β比较（）

注：常规组给予氢氯噻嗪治疗，研究组给予托伐普坦联合氢氯噻嗪治疗；Cys-C为血清胱抑素C，NT-proBNP 为N末端脑钠肽前体，TGF-β为转化生长因子-β；与同组治疗前比较，aP＜0.05

6.两组NS患者不良反应比较

研究组不良反应总发生率与常规组比较（13.33%比11.11%），差异无统计学意义（χ2=0.10，P＞0.05），见表6。

表6 两组肾病综合征患者不良反应比较[例（%）]

讨论

NS 水肿的发生是由多种机制参与病理生理过程的结果［10］。随着NS 病情进展，可致水肿恶性循环，出现难治性水肿，增加治疗难度［11］。临床常用利尿剂治疗，但部分患者单一用药达不到理想治疗效果［12-13］。因此，医学界致力寻找有效治疗方案，以缓解患者病情，改善预后。

氢氯噻嗪为常用中效利尿剂，通过钠钾泵作用，促进排尿，达到改善水肿目的［14］。有研究显示，难治性水肿单一使用氢氯噻嗪未能达到理想临床疗效，同时会造成部分患者机体电解质紊乱，影响治疗效果［15-16］。近年来有研究表明托伐普坦在肾脏疾病中有较好疗效，其为选择性AVP V2受体拮抗剂，主要通过阻止精氨酸血管升压素与肾集合管AVP V2 受体结合，从而减少肾脏水重吸收，增加机体自由水清除，减轻容量负荷，达到利尿、消肿效果，且过程不排钠，升高血钠水平，可用于治疗低血钠症［17-20］。在本研究中，对于NS 顽固性水肿采用托伐普坦联合氢氯噻嗪治疗后总有效率高于常规组，BUN、Upro、Scr、24 h尿量、体质量、水肿消退时间均低于常规组（均P＜0.05），提示两药联合能提高治疗效果，增加尿量，稳定电解质平衡，减少肾损伤，缓解水肿，降低体重。其原因在于托伐普坦与传统利尿剂相比，不增加电解质排泄，不刺激神经激素，不激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统［21］；且能增大肾脏血流、减少肾血管阻力，提高肾小球滤过率［22］；并仅作用于水通道蛋白，减少水重吸收而发挥利尿作用，同时在利尿剂抵抗状态下仍可发挥作用，从而避免了利尿剂常见的电解质紊乱、肾功能损害等不良反应［23-24］。

肾脏是尿酸排泄主要器官，肾病患者肾小球滤过率减弱，导致体内代谢物潴留，进而促使尿酸异常排泄，引起Cys-C、NT-proBNP 升高［25-27］。其中NT-proBNP 可扩充血管利尿排钠作用，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经，其水平异常变化可反映肾脏疾病程度［28-29］。TGF-β表达升高能诱发肾小球基底膜增厚，引发细胞外基质沉积，进而导致肾小球纤维化［30-31］。本研究结果显示，治疗后研究组NT-proBNP、Cys-C、TGF-β低于常规组，表明托伐普坦联合氢氯噻嗪能改善肾功能。两药联用通过不同靶点增加肾血流量，血液超滤清除机体水分，同时互相弥补药物作用不足，达到治疗效果。此外，两组不良反应无明显差异，本研究通过患者机体反应调整托伐普坦剂量，未出现高钠血症等其他不良事件，表明在氢氯噻嗪的基础上加用托伐普坦患者可以耐受，相对安全可靠，且疗效较好。

综上所述，采用托伐普坦联合氢氯噻嗪治疗NS 顽固性水肿能提高治疗效果，减轻肾损伤，维持电解质平衡，增加排尿量，促使体质量减轻，且不增加不良反应。但由于托伐普坦价格昂贵，临床利用率较低，本研究选取样本量少，文中数据可能会存在差异，其安全性、疗效还需联合多中心收集更多病例，做进一步深入分析证实。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明申刚：试验设计与实施、撰写文章、统计分析；赵伟伟：采集∕分析书籍、文章修改、对文章的知识性内容作批评性审阅；王梦君：试验设计、分析数据、对文章的知识性内容作批评性审阅