唾液腺灌洗缓解干燥综合征患者口干:随访40周的单盲随机对照临床试验

杜洪明,朱晓东,赵 静,肖珊珊,傅 振

干燥综合征(Sjögren’s sydrome,SS)是累及全身外分泌腺的慢性自身免疫性疾病[1]。由于淋巴细胞浸润外分泌腺腺泡细胞,从而引起外分泌腺分泌功能降低[2-3]。该病常累及唾液腺和泪腺,患者常因眼干和口干等症状就诊[4-5]。

目前针对SS患者口干症状的治疗主要有三个策略,人工唾液、使用口腔黏膜保湿剂和促进唾液分泌药物[6-8]。上述治疗方法几乎全部需要每天使用一到数次,对患者依从要求高。因此,临床需要寻找能够长时间促进SS患者唾液分泌的治疗方法。

唾液腺灌洗治疗是一种常用的治疗慢性唾液腺炎症疾病的方法[9]。该方法常在治疗慢性阻塞性腮腺炎、复发性腮腺炎中使用[10-11]。该方法能起到机械冲洗作用,将腮腺内的炎性物质带出;如果将抗炎药物(如糖皮质激素)灌注至唾液腺内还可以起到抗炎作用。因此,我们猜测该方法可能缓解SS唾液腺的炎症从而促进唾液腺的分泌。

因此,我们设计了一项随机对照试验,在SS患者中使用生理盐水(normalsaline,NS)和曲安奈德注射液(triamcinolone acetonide,TA)灌注三对大唾液腺(腮腺、颌下腺和舌下腺)。探讨经唾液腺导管开口的唾液腺灌洗治疗能否长时间改善SS患者的口干症状和促进唾液分泌。

1 资料与方法

1.1 样本量的估算

本研究的主要评价指标是非刺激性全唾液流(unstimulated whole saliva flow,UWS),参考了前期已经发表的类似研究确定纳入的样本量为每组14例[12-15]。

1.2 患者的征集

本研究所有受试者自2021年11月至2022年6月招募自南京医科大学附属口腔医院口腔颌面外科门诊。入选者符合2002年美国-欧洲共识组的SS诊断标准[16],年龄在18～75岁,UWS>0.00 mL/min,咀嚼刺激性全唾流(chewing-stimulated whole saliva flow,SWS)>0.02 mL/min。排除患有可能影响唾液腺分泌的其他疾病,如高血压、糖尿病、急性唾液腺感染和既往头颈部放射治疗的患者。所有参与研究的SS患者均签署知情同意书。本研究经南京医科大学附属口腔医院医学伦理委员会批准(PJ2021-096-001),并在中国临床试验注册中心注册(注册号:ChiCTR2100052314)。

1.3 临床治疗过程

所有患者均由本课题组招募。随机化软件(www.randomizer.org)将参与者随机分配到对照组、NS组和TA组。在治疗前1周(0 W)和治疗后第8(8W)、16(16 W)、24(24 W)、32周(32W)和40周(40W)分别获得UWS和SWS、柠檬酸腮腺流量(citric acid-stimulated parotid flow,SPF)和临床口腔干燥评分(clinical oral dryness score,CODS)。要求所有参与者在上述时间自行完成口干症清单问卷(xerostomia inventory,XI)和欧洲抗风湿联盟SS患者报告指数(European League Against Rheumatism SS Patient-Reported Index,ESSPRI)问卷。

1.4 口干的相关检测

1.4.1 临床口腔干燥评分(CODS) 受试者在所有治疗和随访时间点由同一医生观察10个纳入CODS的体征,包括口镜粘颊黏膜、口镜粘舌、舌分叶状/裂开、舌乳头缺失等。符合体征标准的得1分,不符合标准的得0分。所有体征的得分求和得出总分,得分越高表明口腔干燥症越严重[17-19]。

1.4.2 口干症清单问卷(XI) 受试者在所有治疗和随访时间点独立完成XI问卷中关于口干和口腔感觉的部分。通过将上述问卷中11个项目的得分相加来获得总分。计分范围从11到55分,评分越高表示口干症越严重(22～24分)[20]。

1.4.3 欧洲抗风湿联盟SS患者报告指数(ESSPRI) 要求受试者在所有治疗和随访时间点完成ESSPRI问卷。其包括三组问卷,分别评价疼痛、疲劳和干燥症状的严重程度。两分及以上的变化表明有临床相关性[21]。

1.4.4 唾液流量检测 所有患者在相同温度((21±2)℃)和湿度(50%～60%)的诊室内进行唾液流量检测。在检测前充足饮水和进食,并在检测前2 h内避免进食、嚼口香糖和吸烟。唾液采样均由同一位医师完成,而测量由另一位医师完成。首先检测UWS,要求患者吞咽后每30 s将唾液吐入唾液收集管,持续收集5 min。完成UWS后进行SWS检测,要求患者在吞咽后咀嚼蜡片(上海齿科材料厂,中国上海),然后每30 s将唾液吐入唾液收集管,连续收集5 min。最后完成SPF检测,吞咽后在舌背滴2滴柠檬酸溶液(20 g/L),使用自制的改良Lashley杯收集唾液5 min[22-23]。

1.5 唾液腺灌洗

所有TA和NS组患者仅接受一次灌洗治疗,对照组患者不参与灌洗治疗。所有参与者的唾液腺灌洗均由同一名医生进行。在治疗和随访期间,未向患者透露所使用的灌洗药物。治疗前,患者用洗必泰漱口液含漱3 min。医生使用导管探针扩大腮腺和下颌下腺导管的开口。扩张后,使用冲洗注射器通过腮腺和下颌下腺的导管开口将生理盐水和TA(10 mg/mL)灌注到双侧腮腺导管和颌下腺导管中,其中腮腺灌注1.5 mL,颌下腺灌注1.0 mL。治疗完成后2 h内,患者应避免进食和饮水。

1.6 统计学分析

使用统计软件SPSS 26.0软件(SPSS,美国)对数据进行分析。如果测量数据符合正态分布并满足方差的同质性检验,则用均数±标准差表示。采用双向重复测量方差分析对结果指标进行比较。单向重复测量方差分析用于组内时间效应比较。在每个时间点使用单向方差分析进行组间比较。Bonferroni检验用于事后配对比较。统计学显著性差异定义为P<0.05。

2 结 果

本研究自2021年11月至2022年6月招募了57例患者,6例患者不符合纳入排除标准。其中2例患者拒绝参与研究,7例患者失访。当所有患者完成最后1次随访时,该试验结束(图1)。部分患者灌洗后大唾液腺疼痛不适,72 h后缓解。22例患者诉灌洗后不适,其中NS组9例,TA组13例。13例患者诉灌洗后大唾液腺疼痛,其中NS组3例,TA组10例。7例失访患者中,3人离开居住地,4人因个人原因未能及时回访。本研究分析了42例完成随访的患者的结果,其中男3例,女39例,平均年龄(46.07±7.13)岁,平均病程(3.48±1.47)年(图1和表1)。有关案例的其他基线信息如表1所示。

表1 受试者基线情况

图1 研究流程

2.1 NS组的组内分析

与0W相比,16W、24W、32W和40W的UWS差异无统计学意义(P>0.05),而8W则显著升高(P<0.05)。与0W相比,8W、16W、24W和32W的SWS和SPF显著增高(P<0.05)。与0W相比,8W、16W、24W和32W的XI显著降低(P<0.05)。与0W相比,16W的CODS和ESSPRI(总分)显著降低(P<0.05),但8W、24W、32W和40W差异无统计学意义(P>0.05)。与0W相比,8W、16W、24W、32W和40W的ESSPRI(口干症状)显著降低(P<0.05),见表2～5。

表2 3组在不同时间点唾液流速

表3 3组在不同时间点唾液流速的统计结果

表4 3组在不同时间点SS相关指数

表5 3组在不同时间点SS相关指数的统计结果

2.2 TA组的组内分析

8W和16W的UWS显著高于0W(P<0.05),而24W、32W和40W与0W相比差异无统计学意义(P>0.05)。与0W相比,8W、16W、24W和32W的SWS和SPF均显著升高(P>0.05)。8W、16W、24W和32W的XI、CODS、ESSPRI(总分)和ESSPRI(口干症状)分别较0W显著降低(P<0.05),而40W的上述指标与0W相比差异无统计学意义(P>0.05),见表2～5。

2.3 NS组与对照组组间分析

NS组的所有指标在所有时间点与对照组相比均差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 TA组与对照组组间分析

与对照组相比,TA组16W的UWS明显升高(P<0.05),而两组其他时间点差异无统计学意义(P>0.05)。TA组16W、24W和32W的SWS和SPF均显著高于对照组(P<0.05),但TA组8W和40W的SWS与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05)。TA组中16W的XI和ESSPRI(总分)与对照组相比均显著降低(P<0.05),在其他时间点差异无统计学意义。TA组8W、24W和32W的CODS与对照组相比均显著降低(P<0.05),而在16W和40W差异无统计学意义。两组各时间点ESSPRI(口干症状)无显著差异。以上所有统计信息如表2～5所示。

2.5 TA组与NS组组间分析

与NS组相比,TA组的UWS和SWS在各时间点均差异无统计学意义。TA组在16W、24W和32W的SPF均显著高于NS组(P<0.05),而在8W和40W两组间差异无统计学意义(P>0.05)。TA组在16W的ESSPRI(总分)和16W和32W的ESSPRI(口干症状)均明显低于NS组,但在其他时间点两组之间差异无统计学意义。TA组的CODS在32W与NS组相比显著降低(P<0.05)。TA组的XI在所有时间点与NS组相比差异均无统计学意义(P>0.05)。以上所有统计信息如表2～5所示。

3 讨 论

一项前后对照研究证实泼尼松龙行腮腺灌洗可以缓解SS患者的口干症状[24]。一项唾液腺内镜辅助下的TA灌洗治疗也可以显著促进唾液的分泌[12-13]。但是笔者们认为,该研究中真正起到促进唾液分泌的不是唾液腺内镜的使用而是TA和NS的灌洗。因此我们设计了本研究,以证实我们的上述猜测。

本研究在前期已经发表了随访24周的相关结果,随访结果证实TA和NS灌洗可以促进SS患者唾液分泌并缓解口干症状,其中TA组在24周后SWS及SPF仍然高于基线(0W)[14]。这与唾液腺内镜辅助药物灌注的研究结果相似。此后,我们又对本研究的患者进行了随访,结果表明在32W经TA和NS灌洗后的SS患者其SWS和SPF均显著高于基线水平。这个结果表明,单纯的NS和TA灌洗唾液腺可以在近8个月的时间段内促进唾液的分泌。这些延长随访所获得的结果也与唾液腺内镜辅助TA和NS灌注SS患者的结果相似,均能在一段较长的时间内促进SS患者唾液分泌。

笔者认为灌洗治疗能够促进SS患者唾液分泌的可能原因主要有以下三方面。第一,灌洗的NS和TA能将SS患者腺体内的炎症物质带出腺体,从而减轻了炎症反应,促进了唾液分泌。第二,灌洗的TA具有炎症抑制作用,能够降低SS患者腺体炎症反应促进唾液分泌。第三,灌洗治疗中,灌洗药物在导管系统内产生压力,有助于扩张导管系统,使得唾液流出更为通畅。

经NS和TA灌注唾液腺后,8W、16W、24W和32W的SWS和SPF的改善情况要显著好于UWS。这个结果表明,唾液腺的灌洗治疗对改善刺激下的唾液分泌要显著好于静息状态下的唾液分泌。NS组中刺激下唾液分泌的改善并没有显著地改善患者CODS和ESSPRI的两个结果;TA组SPF的改善情况明显好于NS组,其CODS、XI、ESSPRI(总分)和ESSPRI(口干症状)也随之改善。上述结果提示:对于刺激条件下唾液分泌改善的SS患者,CODS和ESSPRI的敏感度可能不够。

经过灌洗治疗40周后的SS患者,其唾液分泌与基线水平相比差异无统计学意义;而32周时经过灌洗治疗的SS患者其唾液分泌显著高于基线水平。灌洗治疗的促唾液分泌作用可能在32～40周期间发生显著下降。这个结果为制定治疗周期提供重要的参考依据。我们认为可以将32周设定为灌注治疗的治疗周期。

4 结 论

TA和NS灌洗唾液腺可持续32周促进SS患者唾液分泌,并缓解口干症状。