阿仑膦酸钠联合鲑鱼降钙素治疗绝经后骨质疏松对骨代谢和血清脂联素的影响

韩清晓 李智慧

骨质疏松症对我国人群健康的危害逐年增加，已经成为整个社会关注的热点问题之一[1-3]。该种疾病的病理改变比较明确，即由于钙质的大量流失，骨结构出现严重的破坏，骨质脆性上升，从而导致骨折的发生率增加[4-5]。从世界范围来看，该种疾病对人群的危害程度也十分巨大，其所构成的身体与心理的创伤，已经成为沉重的医疗与社会负担[6]。对于老年妇女人群而言，如何通过干预方法治疗骨质疏松症，已经成为医学界的焦点问题之一。阿仑膦酸钠是一种临床上使用的抗骨吸收的药物，其作用机制为通过降低人体内的骨转移与抑制骨吸收进行骨量的维持[7]。而鲑鱼降钙素（密盖息）是抑制甲状旁腺素的物质，鲑鱼降钙素可以明显减缓人体骨量下降的过程，这是将其用于骨质疏松症治疗的理论基础[8]。但是对于两种药物联合使用的效果研究较为少见。本研究选择2016 年1 月—2020 年12 月濮阳市人民医院接诊的绝经后骨质疏松症患者的资料，探讨阿仑膦酸钠联合鲑鱼降钙素治疗绝经后骨质疏松对骨代谢及血清脂联素的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016 年1 月—2020 年12 月濮阳市人民医院接诊的绝经后骨质疏松症患者160 例，纳入标准：（1）诊断为骨质疏松症，参考文献[9]《中国人骨质疏松症诊断标准专家共识》中的标准；（2）停经至少1 年；（3）之前未使用过影响骨质代谢的药物，治疗过程中所服用的各类合并症（高血压、糖尿病、消化性溃疡）相关药物不会对骨代谢或者本研究其他结果构成干扰且用药剂量未发生变化；（4）遵照方案完成治疗，被捕捉的数据完整可使用。排除标准：（1）无法保证治疗依从性；（2）重要数据和指标等缺失；（3）具有精神障碍等，无法正常沟通；（4）罹患其他严重疾病，无法耐受治疗。依据随机数字表法将患者分为对照组（n=80）与观察组（n=80）。本研究经过濮阳市人民医院医学伦理委员会批准，纳入研究的患者均签署知情同意书。

1.2 方法

全部患者给予常规指导，在治疗期间要求患者均衡营养摄入，适当多补充富含钙类食物，适当补充优质蛋白食物，尽量低盐。指导患者在治疗期间进行适宜的锻炼，保证每日足够的户外运动时间，接受日照。

对照组给予阿仑膦酸钠片（生产厂家：海南中和药业有限公司，批准文号：国药准字H20067659，规格：10 mg/片），每日早饭前30 min 口服1 片。

观察组在对照组基础上使用鲑鱼降钙素注射液（生产厂家：Novartis Pharma Stein AG，注册证号：H20090459，规格：1 mL︰50 IU）肌肉注射，在开始治疗的前7 d，每日注射50 IU，从治疗后第8 天，隔天注射50 IU，从治疗后第14 天，隔7 d 注射50 IU。两组均治疗3 个月。

1.3 观察指标

（1）采用DPX-MD 型测量仪（美国Madison 公司）测量对比两组治疗前后的骨密度，对比腰椎L2～4与股骨颈的骨密度。（2）用两点定标酶法（美国贝克曼DX5800）测定并比较两组治疗前后的血清脂联素（ADP）、骨特异性碱性磷酸酶（BAP）；用串联质谱法（AB4500 液相色谱仪）测定并比较骨钙素（BGP）和25-羟基维生素D[25-（OH）D]的水平。（3）对比两组的不良反应。

1.4 统计学处理

采用SPSS 24.0 软件进行统计学处理，计量资料结果使用（±s）表示，计量数据组间比较采用独立样本u 检验，干预前后组内比较采用配对u 检验；计数资料结果使用率（%）表示，数据比较采用χ2检验，根据数据情况选择χ2检验的基本公式、χ2检验的校正公式或者确切概率法，α=0.05，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组治疗前后骨密度比较

完成治疗后，两组腰椎L2～4与股骨颈骨密度均升高，观察组腰椎L2～4与股骨颈骨密度均高于对照组（P<0.01），见表2。

表2 两组治疗前后骨密度比较[g/cm3，（±s）]

表2 两组治疗前后骨密度比较[g/cm3，（±s）]

组别 腰椎L2～4股骨颈治疗前 治疗后 u 值 P 值 治疗前 治疗后 u 值 P 值观察组（n=80） 0.85±0.16 0.99±0.16 5.53 <0.001 0.74±0.15 0.91±0.11 8.17 <0.001对照组（n=80） 0.85±0.22 0.92±0.15 2.35 <0.01 0.72±0.17 0.83±0.11 4.87 <0.01 u 值 0.00 2.86 0.80 4.60 P 值 >0.05 <0.01 >0.05 <0.01

2.3 两组治疗前后血清ADP、BGP、BAP 和25-（OH）D 比较

完成治疗后，两组血清ADP、BGP、BAP 均降低，25-（OH）D 均升高，观察组的ADP、BGP、BAP 均 低 于 对 照 组，25-（OH）D 高 于 对 照 组（P<0.001），见表3。

表3 两组治疗前后血清ADP、BGP、BAP和25-（OH）D比较（±s）

表3 两组治疗前后血清ADP、BGP、BAP和25-（OH）D比较（±s）

组别 ADP（μg/mL）BAP（U/L）治疗前 治疗后 u 值 P 值 治疗前 治疗后 u 值 P 值观察组（n=80） 15.90±2.89 9.41±2.29 16.41 <0.001 36.96±6.81 24.72±5.52 12.49 <0.001对照组（n=80） 15.14±2.94 11.29±3.19 7.94 <0.001 35.65±7.64 30.06±6.15 5.10 <0.001 u 值 1.65 4.90 1.20 5.80 P 值 >0.05 <0.001 >0.05 <0.001项目 BGP（ng/mL）25-（OH）D（nmol/L）治疗前 治疗后 u 值 P 值 治疗前 治疗后 u 值 P 值观察组（n=80） 24.95±4.00 18.16±3.00 12.15 <0.001 14.99±3.77 23.04±3.12 14.72 <0.001对照组（n=80） 25.11±4.22 21.46±3.12 6.22 <0.001 15.69±2.88 17.85±2.59 5.02 <0.001 u 值 0.25 6.82 1.32 11.53 P 值 >0.05 <0.001 >0.05 <0.001

2.4 两组不良反应发生情况比较

两组呕吐、发热、肌肉疼痛、面部潮红的不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较[例（%）]

3 讨论

随着我国人群老龄化的程度加深，骨质疏松症的患病率在近些年也出现不断增高的趋势[10-13]，75 岁以上的女性甚至高达90%，针对骨质疏松症的研究持续时间非常长，所投入的人力物力也相当可观。目前的研究结果认为诸多因素可以导致骨质疏松症的发病风险增加，其中以体重过大、缺乏锻炼、酒精摄入、激素紊乱、遗传等为主[14-15]。医学研究结果已经证实，相比于男性，女性人群的骨质疏松症发病风险明显提升，这其中雌激素的水平变化是最为主要的原因。在该种疾病的治疗方面，一般强调以防止骨质的流失为核心，传统上多使用补充钙离子与维生素D 的干预策略，但所取得的成功较为有限[16]。

阿仑膦酸钠属于第三代双磷酸盐类药物，该药物进入人体内可以特异性的作用在骨吸收的部位，尤其是破骨细胞作用的部位，其通过对破骨细胞活性的抑制，使人体的骨转移与骨吸收过程得到抑制。如果将钙剂的补充视为骨质的“开源”的话，阿仑膦酸钠的使用即可以视为骨质的“截流”。阿仑膦酸钠与第一代、第二代药物的性能、价值相比，已经出现了巨大的提升。

观察组患者所使用的鲑鱼降钙素是近些年开发出来的药物，其药理作用是对甲状旁腺产生作用，抑制骨吸收，降低破骨细胞的数量与活性，维持骨内钙量的稳定，提升骨质。本研究中所采用的鲑鱼降钙素，是从鲑鱼的甲状腺滤泡旁细胞提取，在人体内与受体的亲和力高于人体本身产生的降钙素。

在本研究中主要对比的细胞因子为ADP，ADP是由人体的脂肪细胞所分泌的特异性蛋白，而成骨细胞则是ADP 的作用细胞之一。人类的ADP 基因在3q27，大小是17 kb，由两个内含子与三个外显子构成，转录翻译后组成的单体为由247 个氨基酸所构成的胶原蛋白[17]。ADP 的受体AdipoR 在人体的各个组织内广泛分布，其中AdipoR1 在骨骼肌中的含量最高，AdipoR2 在肝脏中的含量最高，但是两种受体的亚型在成骨细胞中均出现表达。ADP 可以经过AdipoR1/p38MAPK 的路径诱导人类的成骨细胞核因子κB 受体活化因子配基（RANKL），从而抑制人体内护骨素的表达程度，诱导破骨细胞的分化。另外一方面，ADP 也可以使MC3T-E1 成骨细胞碱性磷酸酶mRNA 表达水平上升，促进骨基质的矿化。国外研究结果显示，ADP 可以通过内分泌、自分泌和旁分泌三个路径对骨代谢产生影响。

在本研究中还选择了其他的指标对骨代谢的水平进行描述，如BGP、BAP 和25-（OH）D。在临床工作中一般习惯上使用骨密度值作为骨质疏松症的诊断金标准，但是骨密度值的变化速度相对较慢，对于骨代谢水平变化的反应尚缺乏一定的灵敏性。利用血清中骨代谢的各类生化指标，可以更早发现人体内骨代谢过程的异常和变化，对于骨质疏松的早期诊断价值也更高一些。其中BGP 对于反映骨转换与骨形成的敏感度相对较高。而BAP 是人体内较为重要的一种标志性酶类，对细胞向着成骨细胞分化的过程有着较为明显的指示作用，也是成骨过程活性的主要指标之一。血清中25-（OH）D 是对人体内维生素D 含量与状态进行测定的核心指标，该指标不仅可以反映成骨细胞的活性，还可以反映破骨细胞的活性，如果人体内25-（OH）D 的合成和活性出现下降，则会直接影响消化道内对于钙离子的吸收，从而导致骨吸收过程的亢进。

研究结果表明，经过治疗，两组的骨密度值、ADP、BGP、BAP 和25-（OH）D 的水平均改善，但观察组均优于对照组（P<0.01）。阿仑膦酸钠与饮食、运动等疗法的使用对骨质疏松症的治疗效果是肯定的，在此基础上联合利用鲑鱼降钙素，可以使患者得到更多的钙质补充，因此在疗效方面的优势比较明显。两组的不良反应情况比较接近，说明鲑鱼降钙素的添加没有提升不良反应的风险，安全性良好。

综上所述，利用阿仑膦酸钠联合鲑鱼降钙素对绝经后的骨质疏松症患者进行治疗，可以明显提升骨密度水平，改善ADP、BGP、BAP 和25-（OH）D的水平。