肠道菌群在慢性阻塞性肺疾病中研究进展

何佳英 罗曼 雷翊柔 谢若愚

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)简称慢阻肺,是临床中常见的一种呼吸系统慢性病。数据显示我国≥40岁人群慢阻肺患病率高达13.7%,据估算患者总数近1亿[1],且死亡率也高居不下,严重危害人类健康。COPD是一种异质性疾病,其主要危险因素是吸烟,然而有研究显示[2],不到四分之一的吸烟者最终患上COPD,大部分患者病因仍不明。目前对于慢阻肺的管理,尽管在预防急性加重以及改善患者症状方面取得不错疗效,在改善患者病情、降低死亡率上仍进展欠佳[3],因此更好了解其发病机制以期寻找新的治疗思路有重要的临床意义。最近的研究已将肠道菌群的种类和占比变化与肺部疾病联系起来,建立“肺肠轴”理论[4-5],肠道菌群(gut flora,GF)则通过“肺肠轴”参与COPD的发生发展。本文就COPD与肠道菌群的相关性进行综述,探讨通过调节肠道菌群对COPD的治疗效果,以期为临床治疗COPD提供新思路。

一、肠道菌群的概述

人类微生物组对人体健康和疾病的影响越来越明显,甚至与环境暴露或遗传相当[6]。而肠道内拥有着数量、种类繁多的微生物,是人体微生物定植最丰富的部位[7],其遗传物质是宿主百余倍,被看作是“人类的第二基因组”[8]。人体肠道微生物也称肠道菌群,其中以厚壁菌门(Firmicutes)、拟杆菌门(Bacteroidetes)、变形菌门(Proteobacteria)为主要优势菌门,还包括低浓度的放线菌门(Actinobacteria)、疣微菌门 (Verrucomicrobia)等;在属水平上双歧杆菌(Bifdobacterium)、拟杆菌属(Bacaeroides)、乳杆菌(Lactobacillus)等也是重要成员[9-10]。人类肠道菌群及其代谢产物除可以直接帮助消化食物外,同时还可参与免疫调节、代谢等而发挥全身效应[11]。生理状态下,肠道菌群的种类和数量处于相对稳定状态,而在服用药物、不洁饮食、环境改变及机体抵抗力下降等状态下,肠道菌群的种类结构及多样性遭到破坏,进而致使机体炎症及免疫机制失衡甚至引起各种疾病。

二、COPD中肠道菌的特征

COPD患者普遍存在肠道菌群失调的情况,随着宏基因测序技术的发展,研究发现COPD患者肠道菌群与健康对照组间存在明显差异,其组成、丰度发生改变及多样性下降[12]。炎症因子被认为是加重COPD肺部慢性损伤的因素,研究发现乳酸杆菌、双歧杆菌等与肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、超敏 C-反应蛋白(hypersensitive-c-reactive-protein,hs-CRP)、白介素-6(interleukin 6,IL-6)、白介素-8(interleukin 8 ,IL-8)分泌水平呈负相关得以抑制肺部炎症,而大肠埃希菌、粪肠球菌与炎症因子高分泌水平相关[13]。通过基因测序技术发现COPD患者肠道中乳酸杆菌、双歧杆菌含量低于健康对照组,而屎肠球菌、粪肠球菌含量高于对照组[14],因此COPD患者肠道菌群改变所致的高炎症因子表达加重肺部损伤。临床上,按GOLD指南对COPD患者进行分期,有研究对不同分期的患者肠道菌群分析发现Ⅰ～Ⅱ期COPD患者相比健康对照组普雷沃菌科丰度较高,Ⅲ～Ⅳ期患者拟杆菌科、梭杆菌科丰度较低,且随着病情进展菌群紊乱更为明显[15]。相比于健康对照组及稳定期,急性加重期患者肠道内厚壁菌门、放线菌门减少,拟杆菌门、变形菌门丰度增加,提示菌群结构紊乱[16]。由于厚壁菌门和拟杆菌门占肠道微生物比重90%以上,占比上的优势决定其对维持肠道菌群平衡至关重要,厚壁菌门和拟杆菌门丰度减少易致使机会致病菌以及内毒素侵袭、异位,引起肺泡及血管等组织损伤,可能与COPD患者恶化事件有关[17]。COPD患者肠道菌群与健康对照组的差异情况,可能是其作为生物标志物的潜力,并可能成为未来呼吸治疗的目标。

三、肠道菌群失调在COPD发病机制中的作用

呼吸道上皮与肠上皮都源于相同的胚胎结构,从而显著相似的解剖结构为肺、肠功能与病理的相关性奠定基础,这也为肠道菌群参与COPD病理生理提供重要支持[18]。

1 肠道菌群参与机体炎症反应

COPD的基本病理机制是肺部的慢性炎症,而肠道菌群可通过参与机体炎症反应进而影响COPD患者病情。肠道菌群的代谢产物在局部直接参与能量代谢外,同时还可经体循环到达肺部发挥调节炎症反应作用。因此,紊乱的肠道菌群通过影响代谢产物生成而改变肺部炎症状态,其中肠道微生物发酵产物短链脂肪酸(short chain fatty acids,SCFAs)得到广泛认可。研究发现SCFAs通过激活G蛋白偶联受体GPR41、GPR43发挥抗炎特性[19],还可通过Toll样受体中TLR1途径调控宿主IL-6、TNF-α等促炎因子的生成,减轻肺部及全身炎症反应[20]。之后在Cait等[21]在动物实验中也证实,肠道菌群失调通过影响SCFAs含量以调节T细胞和树突状细胞的活性从而加剧肺部炎症。此外,肠道菌群结构失调也参与调节肺部炎症。如机会致病菌肠杆菌科丰度增加可通过Toll样受体中TLR4途径激活NF-κB通路,导致炎症反应和氧化应激而参与肺部疾病的病理过程[22-23]。

2 肠道菌群调节机体免疫稳态

肺与肠上皮相同的粘膜免疫系统是相互联系的桥梁,肺与肠上皮存在相似的粘膜相关淋巴组织并且都能分泌分泌型免疫球蛋白A(SIgA),从而产生细胞因子与免疫系统相互作用[24]。肠道菌群的失调致使机会致病菌侵袭经肠系膜淋巴结激活局部免疫细胞,再通过淋巴循环及体循环而影响肺部免疫调节[25]。如分段丝状细菌(segmented filamentous bacteria, SFB)主要定植在小肠回肠,在其粘附于肠上皮后可刺激免疫系统活化,促进免疫球蛋白A等而参与全身免疫系统平衡[26]。淋巴细胞中T细胞亚群中辅助性T细胞17(Th17)以及调节性T细胞(Treg)介导的免疫失衡与COPD的进展及肺泡破坏有关,而方骞等学者研究发现Th17/Treg免疫失衡可能由肠道菌群紊乱所造成[27]。此外,NOD样受体(NLRs)作为一种模式识别受体,激活后在宿主先天免疫应答中发挥重要作用,而共生微生物是免疫系统重要的调节因素。研究发现,在清除肠道微生物后宿主对肺炎克雷伯杆菌先天性免疫存在明显缺陷,其便是通过来自胃肠道的NLRs介导巨噬细胞杀伤细菌[28]。

3 肠道致病菌及毒素迁徙到肺部

肠道菌群失调可导致黏膜屏障能力受损,易使致病菌易位[29],入侵的致病菌致使局部及经循环系统迁徙到肺部引起炎症反应,这种炎症反应可能与COPD的发生发展有关。而在COPD患者急性加重期,肠道革兰阴性菌丰度增加,产生内毒素经血液循环到达肺部,加重COPD患者病情[30]。

四、调节肠道菌在COPD治疗中的应用

目前对于COPD患者的管理以药物治疗为主,综合健康教育、康复、氧疗等,尽管能改善患者症状,但在降低死亡率、改善患者疾病进展方面进展欠佳。鉴于肠道菌群在COPD发生发展中的重要性,这也让我们看到通过调节肠道菌群改善COPD病情的潜力。

1 饮食调节

在COPD长病程的管理中,营养干预是其重要组成部分,而饮食不但是机体营养来源的主要途径,同时饮食的构成也显著影响肠道菌群构成[31]。研究发现长期高蛋白饮食可增加肠道内链球菌属、芽孢杆菌属、丙酸杆菌属、拟杆菌属等菌群丰度[32],但也有研究显示高蛋白质饮食减低肠道菌群的多样性[33];高脂饮食可刺激胆汁分泌于肠道,有利于厚壁菌门以及变形菌门繁殖,但肠道菌群总体多样性呈减少趋势,同时还促使炎细胞因子高水平表达[34];而长期高纤维膳食可以保持肠道菌群的多样性,还可增加SCFAs含量发挥抗炎作用[35];一项研究调查近3000名观察对象的饮食结构与肺功能关系的研究发现长期高纤维膳食与肺功能指标呈正相关[36];此外一项队列研究也证实高纤维膳食摄入可降低30% COPD发生风险[37]。因此,COPD患者保持高纤维膳食摄入、低脂饮食有利于保护肠道菌群多样性,从而达到调节患者肺部炎症反应及免疫功能改善的目的。

2 益生菌调节

益生菌(probiotics)是一类对宿主有益的活性微生物,常用于肠道菌群的调节[38],目前双歧杆菌、乳酸杆菌是最广泛应用的益生菌。在COPD动物模型上,发现通过补充益生菌可通过抑制中性粒细胞等促炎因子的迁移来缓解肺部炎症和损伤[39]。此外,粪肠球菌、屎肠球菌属于条件致病菌,大量繁殖加剧COPD患者炎症反应[40],而补充益生菌能避免条件致病菌入侵、维持肠道菌群稳态、减少炎症因子释放,进而改善肺部健康[41]。同时临床研究也证实益生菌的补充能有效调节肠道菌群,从而降低机体炎症反应、改善患者病情[42]。

3 粪菌移植

粪菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)是指将健康人粪便中菌群通过一定的方式移植到患者胃肠道内,重建正常肠道菌群从而达到治疗目的。通过饮食调节、补充益生菌调节肠道菌群外,FMT作为一种重塑肠道菌群的方法在消化、内分泌系统(如难治性艰难梭菌、溃疡性结肠炎)等疾病中的研究取得了积极结果。因此也充分显现出通过 FMT进一步恢复肠道菌群稳态以调节免疫抑制、肺部炎症而改善COPD患者病情的可观前景。目前,对COPD患者进行FMT研究证据不足,国内外对FMT的实验室研究也十分贫乏。既往的研究将COPD患者的肠道菌群通过FMT的方式在健康小鼠中成功的建立COPD 特有的肺部炎症反应,将COPD与肠道菌群失调相联系,也证实COPD患者的肠道菌群的可移植性[15]。在肺气肿模型小鼠中,研究表明FMT可明显减轻模型小鼠病情的严重程度[43];以上研究都提示肠道菌群的紊乱与COPD病情恶化有紧密联系,FMT作为重塑肠道菌群的方法也有望成为COPD治疗的新策略。

五、总结与展望

肠道菌群与人类健康和疾病紧密相连已成为共识,近年来多项证据表明肠道菌群与COPD发生发展的相关性,但其通过血液循环、淋巴循环及免疫等与COPD相互作用的机制仍需进一步深入研究。多项研究揭示了通过饮食结构调整、补充益生菌及FMT等方式调节肠道菌群以改善COPD病情的潜力,然而在临床应用中还面临性别、年龄、地域、疾病状态等多方面的影响,故还需多中心、大样本的研究方法验证。且随着高通量测序技术、宏基因组学等科学技术的发展,未来或可更好理解肠道菌群与COPD相互作用的机制,并为COPD提供新的治疗策略。