性激素参与特发性肺纤维化发病及进展的相关机制研究

刘玲 代静泓 邱玉英

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种病因未明的、慢性进展性纤维化性疾病,属于间质性肺病(interstitial lung disease,ILD)的大类。其主要临床表现有气喘、咳嗽、咳痰等。IPF的发病率逐年升高,病情进展迅速,患者的预后差,中位生存期仅3～4年[1]。随着对其发病与进展机制的研究,吡非尼酮、尼达尼布等药物已在临床上广泛应用,患者的总体预后也得到一定改善,但是仍有部分患者的病情得不到有效控制而迅速恶化[2]。因此,进一步探索IPF发病、进展的机制,寻找新的治疗靶点对于改善患者的预后至关重要。一直以来,人们普遍认为IPF好发于男性,男性患者高达67.7%[3]。此外,多项研究表明IPF的预后也存在性别差异,男性患者的预后较女性更差[4]。上述IPF的临床特征表明性激素在IPF的发病与进展中可能具有重要作用,深入探讨其机制可为IPF的预防与治疗提供新的思路与理论依据。

一、性别与IPF

越来越多的证据表明性别差异对于呼吸系统疾病的流行病学、诊断、治疗和预后具有重要作用,这类疾病包括肺癌、哮喘、肺动脉高压等[5-7]。目前研究表明性别差异可能影响IPF的临床特征。

1 性别与IPF的发病风险

IPF作为最常见的ILD,其发病率在不同报道中可能相异,但是各个报道都一致认为IPF好发于男性患者中[1,3]。其机制没有完全弄清,有报道称这种性别差异出现的原因与职业暴露有关,男性更易暴露于蒸汽、气体、粉尘和烟雾中,有相关职业暴露史的IPF患者占26%[8]。另有研究认为这种性别差异与吸烟有关,因为吸烟会显著增加IPF的发病风险,而男性的吸烟率高于女性。

2 性别与IPF的诊断和治疗

在诊断方面,男性患者可能被误诊为IPF,而女性IPF患者容易被漏诊[9]。因为男性患者胸部CT上更容易出现明确的普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia,UIP)改变,而女性患者CT上疑似或不符合UIP的改变更常见[10]。相应地,上述不同性别间的诊断偏差会对治疗带来不利影响。一方面,由于IPF好发于男性,参与治疗试验的女性患者较少,其治疗效果和风险难以评估。另一方面,由于女性患者的诊断信度较低,医生可能没有对这类患者加强宣教而使女性患者容易放弃治疗[9]。一项加拿大的多中心研究表明男性IPF患者比女性患者更早开始治疗[11],该现象可能是上述提及的女性IPF患者更易被漏诊所致。Dempsey T.M.[12]对11000例IPF患者进行研究,发现男性比女性更多地使用抗纤维化药物。这可能是因为临床医生的治疗策略会被患者的预期预后所影响,男性IPF患者更倾向于不良预后,所以医生对其采取较女性更积极的治疗策略。

3 性别与IPF的预后

研究发现性别与IPF的预后有关,目前普遍认为男性的预后不如女性[4]。一项研究对1263例IPF患者的临床资料进行分析,发现男性性别与IPF患者的不良预后有关[13]。进一步分析有关临床特征,该研究发现男性IPF患者的咳嗽症状与无移植生存期呈负相关,而女性患者则无这种相关性,说明咳嗽在IPF中可能是具有性别特异性的生存预测因子。究其原因,可能因为男性和女性患者导致咳嗽症状发生的病因不同。在男性IPF患者中,咳嗽发生的原因多与吸烟引起的气道疾患和肺气肿有关,与呼吸困难的关系更密切,从而可以反映IPF的严重程度。但是,在女性IPF患者中,咳嗽症状似乎与胃食管反流病的关系更密切而无法反映IPF的严重程度。此外,性别也可影响患者的合并症。男性IPF患者中冠状动脉疾病更常见,表明IPF与冠状动脉病可能有相同的易感因素,比如老化、吸烟等[14]。由于合并症可影响IPF患者的预后[15],所以在治疗IPF的过程中不能忽视合并症的筛查和治疗[14]。

二、性激素对肺脏的生理作用

肺脏的结构与功能在生理情况下可被性激素调节。性激素主要包括雌激素与雄激素两大类,两者都属于类固醇激素,雄激素在芳香化酶的催化下代谢为雌激素。脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)是它们的前体激素,具有雄激素的部分生理功能。肺组织上分布着性激素受体,性激素通过相应受体发挥作用。其中雌激素通过雌激素受体(estrogen receptor, ER)发挥作用,目前已在肺组织中发现ERα和ERβ两种雌激素受体[16]。两种受体与雌激素的亲和力相似,但两者数量不同,正常肺组织中ERα的表达量仅有ERβ的一半,它们的比值在维持肺泡上皮细胞功能方面发挥重要作用。通过敲除小鼠的ERα和ERβ基因,目前已证实两种受体在肺泡形成过程中缺一不可。ERα有助于肺泡分化,促进足够数量的肺泡形成,而ERβ可以调节细胞外物质的形成,维持肺泡正常的弹性收缩功能[17]。雄激素及其受体可作用于肺组织生长、代谢的多个过程,包括细胞的生长与凋亡、脂质代谢与氧气运输等。雄激素可促进肺泡2型细胞的成熟与分化,调节肺泡表面活性物质的生成[18]。

三、性激素与IPF

1 性激素对纤维化的影响

IPF的发生是由于肺泡上皮细胞受到慢性、微小的损伤后启动异常修复程序,活化转化生长因子β(transforming growth factor-beta,TGF-β)促进SMAD2的磷酸化及与SMAD4的结合。该复合体进入细胞核后促进成纤维细胞及肌成纤维细胞增生,启动α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)、 Ⅰ型胶原(type Ⅰ collagen)、波形蛋白(vimenti)等纤维化标记物基因的转录,使细胞外基质过度累积,形成肺纤维化[19-20]。目前已在多种组织器官中发现性激素及其受体与纤维化有关。在心血管疾病中,睾酮与雌二醇比例失衡会促进冠状动脉疾病的发生,这可能也是男性IPF患者易合并冠状动脉病的机制[20]。对于肝脏细胞,研究发现绝经后女性中雌激素长时间缺乏会引发肝脏纤维化[21]。除了上述组织外,性激素及其受体在肺组织中也对纤维形成发挥作用,因而与IPF密切相关。

(1)雌激素影响IPF的纤维化过程。有研究认为雌性鼠博来霉素诱导后的肺纤维化反应更严重,提示雌激素可促进肺纤维化的发展[22]。在人类ILD的肺组织中,Shinji Taniuchi等人[23]发现了其较正常肺组织有更高的雌激素水平,故认为雌激素可促进间质性肺炎的发生。然而,目前关于雌激素对肺纤维化的影响方面缺乏共识。与上述研究结论不同,肖永红等人[24]在小鼠模型中发现雌二醇可以使肺成纤维细胞凋亡从而减少Ⅰ型胶原蛋白的产生,抑制肺纤维化的发生。另有研究发现雌激素可以减少大鼠肺纤维化的面积,提示雌激素对于肺纤维化具有保护性作用[25]。

(2)雄激素影响IPF的纤维化过程。Voltz J.W.等人[26]用同等剂量的博来霉素来处理不同性别的鼠,发现雄鼠会出现更严重的肺纤维化。进一步研究显示,若对雌鼠采用DHEA处理,则可产生和雄鼠相似的肺纤维化水平,说明雄激素可能会加重博来霉素诱导的肺纤维化。与之相反,方楚玲等人[27]测定IPF患者与健康对照组的血浆雄激素水平,发现IPF患者的雄激素水平明显低于对照组。近些年来雄激素受体拮抗剂已用于治疗依赖雄激素的肿瘤(例如前列腺癌),此类药物通过抑制雄激素与受体结合,导致肺泡上皮细胞重复损伤并发生异常的损伤修复过程,最终引发ILD[28]。抗雄激素药物诱发ILD的副作用或许表明雄激素可抑制肺纤维化的形成。有研究显示男性IPF患者血浆DHEA明显降低,表明DHEA具有抗纤维化效应,其机制可能是DHEA可降低葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的活性,进而抑制肺成纤维细胞的增殖[29]。

(3)性激素参与IPF纤维化过程的机制。性激素与肺纤维化的关系密切,然而不同的研究甚至可能得出相反的结论[22-29],这种现象可归因于性激素复杂的作用机制,其中关于雌激素作用机制的研究较多。雌激素主要通过ER发挥作用,正常肺组织中ERα的表达量仅有ERβ的一半,但在IPF患者的肺组织及肌成纤维细胞中,ERα表达增加,提示ERα在肺组织中有促进纤维形成的作用[30]。Sharon Elliot等人[31]发现应用ERα拮抗剂和ERβ激动剂都可抑制博来霉素处理后的小鼠肺部纤维化的形成,表明两种受体在IPF中作用相反。上述多种纤维化路径包括TGF-β表达、SMAD2磷酸化等参与了IPF的病理形成[27]。ERα拮抗剂与ERβ激动剂都可通过减少TGF-β的表达及SMAD2的磷酸化而抑制胶原组织生成,这进一步表明ERα与ERβ对于肺纤维化的形成可能发挥相反作用。该研究还测定了IPF与同龄对照组之间的激素水平,发现两组人群血清中雌二醇水平并无显著差异,而胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)的水平在IPF患者中明显升高,因此该研究认为老年男性体内的雌激素水平可能不足以激活ER所介导的纤维化效应,而IGF-1可以在不依赖雌激素的作用下激活ER而发挥致病作用[31]。这一发现更加丰富了性激素及其受体在ILD中的作用机制:除了性激素,其他因子也可作用于性激素受体而发挥调节作用。上述研究表明性激素及其受体对IPF发生及进展的影响复杂,而非仅仅是简单的促进或者抑制作用[18]。故未来需要更多研究来深入探讨性激素在IPF中的作用及机制。

2 性激素对端粒的影响

端粒是位于染色体末端的核酸蛋白质复合结构,随着细胞的分裂与老化而逐渐缩短。端粒酶在此过程中可维持端粒的长度而使细胞免于老化。基因分析发现IPF的发病及严重程度与端粒相关基因有关,其功能失活会影响端粒酶的功能,进而使端粒缩短,这与老化时端粒所发生的改变一致,故有学者认为IPF是一种与端粒缩短有关的老化性疾病[32-33]。既往研究已发现性激素与端粒酶活性及端粒长度有关。Fang Chuling等人[34]测定了101例IPF患者与51例年龄匹配的对照组,发现外周血白细胞端粒长度、血浆睾酮及双氢睾酮水平在IPF患者中明显降低,其中睾酮水平与白细胞端粒长度成正相关,因此推测性激素可以推迟甚至逆转IPF患者的端粒缩短。

3 性激素对线粒体的影响

肺组织受到慢性刺激可导致上皮细胞的线粒体损伤,引发内质网应激,此时细胞内未折叠和错误折叠的蛋白质累积,使上皮细胞衰老和功能紊乱,促进IPF的发生,故目前已有研究表明线粒体功能障碍是IPF的发病机制之一[35]。研究发现肺内皮细胞对于线粒体损伤的耐受性存在性别差异,因为男性的内皮细胞在用线粒体呼吸链复合体Ⅲ抑制剂处理后会发生坏死并释放高迁移率族蛋白1(high mobility group protein B1, HMGB1),导致周围组织发生炎症和损伤,而女性的内皮细胞仅发生凋亡反应[36]。Sbert-Roig M.等人[37]发现雌激素与其受体结合后可产生抗氧化效应,促进线粒体转录因子 (mitochondrial transcription factor,TFAM)的表达,诱导线粒体合成。

四、性激素治疗IPF的前景与挑战

性激素与IPF发生、进展的密切关系使相关药物具有治疗IPF的潜能。一项纳入27例端粒疾病的临床试验发现雄激素抑制剂达那唑可延长端粒长度[38]。另有报道称雄激素和雌激素都可增加端粒酶相关基因突变患者的端粒酶的活性。此外,性激素相关调节因子如选择性雌激素受体调节剂(SERM)在IPF的治疗中可能发挥一定作用。2020年Brábek等人[39]首次提出多巴昔芬(bazedoxifene)可以抑制炎症因子形成。但是,由于雌激素可通过其受体ERα引发子宫与乳腺增殖,增加性激素相关癌症的发生风险,使性激素替代治疗的应用受到限制。为了减少患癌风险,有研究者提出可以用特异性的ERβ激动剂代替雌激素来延缓纤维化性疾病的进展。在给药方式上,由于肺组织与外界相通,肺部疾病可以采取吸入给药的方式。这使药物仅在肺内浓度较高,能充分与肺组织的相应受体结合发挥局部作用,还能减少全身性的不良反应。目前已有研究指出糖皮质激素雾化剂吸入治疗对于IPF患者具有满意疗效。比如近期魏会强等人[40]对100例IPF患者进行对照研究,发现雾化吸入沙利度胺联合布地奈德可降低炎症反应,提高IPF患者的肺功能。由于性激素与糖皮质激素均属类固醇激素,吸入性激素治疗对于延缓IPF的发生、发展或许具有应用前景[41]。以上研究为性激素及其相关药物在IPF的预防与治疗中提供理论与临床依据,未来仍需更多研究来探索性激素相关药物对于IPF的治疗效果与不良反应。

五、小结与展望

综上所述,越来越多的证据表明性别、性激素及其受体与IPF的发病及病情进展有关。然而目前关于性别、性激素及其受体与IPF关系的研究尚未成熟,它们之间的作用机制缺少足够的基础与临床研究,性激素相关的治疗方法也主要是单中心、小样本的研究,故性别、性激素与IPF之间的相互作用和机制仍是需要后续研究者们进一步探索的领域。研究清楚性别、性激素及其受体在IPF中的作用机制,可以为临床医生提供新的诊疗思路,为不同性别的患者提供个体化的治疗,也可为其他具有性别倾向性的疾病提供参考。