铁缺乏与心血管疾病关系的研究进展

张 杰,李 馨,牛永红

铁缺乏(iron deficiency)在心血管疾病病人中很常见,在冠状动脉疾病病人中高达60%,在心力衰竭(heart failure,HF)或肺动脉高压病人中的比例更高。对于一般人群中的老年人和射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)病人,铁缺乏都与不良预后相关。静脉注射羧基麦芽糖铁(ferric carboxymaltose,FCM)可改善HFrEF和射血分数轻度降低的心力衰竭(heart failure with mildly reduced ejection fraction,HFmrEF)病人的症状、健康相关生活质量和运动能力,并减少因心力衰竭恶化而住院的情况。由于铁缺乏易于治疗并且对HFrEF病人有效,因此,对此类病人应进行相关筛查来诊断是否存在铁缺乏。这是否也适用于其他心力衰竭表型或心血管疾病的病人目前尚不清楚。现综述铁缺乏与心血管疾病的关系以及治疗方案。

1 铁的生理作用和调节

铁在许多生理过程中都是必不可少的,包括DNA代谢、氧运输和细胞能量的产生[1]。铁尤其对于能量需求高的细胞(心肌细胞、肝细胞、神经元、肾细胞和骨骼细胞)或促有丝分裂活性高的细胞(如造血细胞和免疫细胞)尤为重要[2]。因此,这些细胞对铁缺乏更敏感,但过量的铁是有毒的,因为铁能够以各种氧化状态存在。铁的氧化还原能力可以促进羟基或脂质自由基的形成,从而损害蛋白质、DNA和脂质。所以,铁在细胞内几乎与铁蛋白相结合,在细胞外几乎与转铁蛋白相结合[3]。全身铁稳态主要由铁调素及其受体铁转运蛋白维持,细胞内铁稳态由铁调节蛋白来进行严格调控。

2 铁缺乏的定义

当铁供应不足以满足身体需要或无法弥补生理或病理损失的铁时,就会发生铁缺乏。铁缺乏可表现为两种不同的形式:1)绝对性铁缺乏(absolute iron deficiency,AID),即由于营养铁摄入不足、吸收受损或慢性失血而导致全身铁供应减少,从而导致铁储备缺乏;2)功能性铁缺乏(functional iron deficiency,FID),即具有正常造血的铁储备,但机体无法利用这些铁生成红细胞。两种形式可独立存在,也可以同时存在导致贫血。骨髓活检是诊断铁缺乏的金标准,但骨髓穿刺属于侵入性检查,除了在复杂病例中应用外,很少常规用于诊断铁缺乏,因此通常通过血液生物标志物来诊断铁缺乏。目前,关于通过生物标志物来诊断铁缺乏的标准尚不统一。在欧洲心脏病学会(ESC)心力衰竭指南中对铁缺乏的定义:铁蛋白水平<100 ng/mL或铁蛋白浓度为100～299 ng/mL且转铁蛋白饱和度(transferrin saturation,TSAT)<20%[4]。但血清铁蛋白水平会受到炎症、感染和恶性肿瘤等多种因素的影响,在心力衰竭等炎症状态下会出现假性升高。研究发现,与骨髓铁染色相比,ESC定义的铁缺乏在心力衰竭病人中检测铁缺乏的敏感度为82.4%、特异度为72%[5]。另有研究发现,将铁缺乏定义为血清铁≤13 μmol/L和TSAT≤19.8%的诊断标准明显优于ESC定义的标准,其预测铁缺乏的敏感度为94%,特异度为84%～88%[5]。但该定义也具有局限性,因血清铁受昼夜节律的影响[6],并且TSAT可能在营养不良和晚期肾功能不全时出现假性升高[7]。

最新研究提出,血清可溶性转铁蛋白受体(soluble transferrin receptor,sTfR)可作为最有希望的新型铁缺乏相关生物标志物。sTfR可反映细胞内铁的缺乏,来源于膜转铁蛋白受体的蛋白水解,在缺铁的情况下合成增加,不受炎症的影响。高sTfR可识别超出标准预后变量的高危死亡病人[8]。然而,缺乏检测标准化限制了其在临床常规中的实施。

总而言之,越来越多的证据表明,在诊断心力衰竭病人的铁缺乏时不应考虑铁蛋白,但可将其用作安全参数,以避免对可能出现铁过载的病人进行补铁;单独的TSAT或血清铁是反映全身铁缺乏更好的指标,而sTfR可能优于TSAT或血清铁。识别真正缺铁的病人至关重要,因为不准确的铁缺乏诊断和不必要的羧基麦芽糖铁静脉治疗可能会削弱静脉铁剂的益处,并导致不良风险增加,如低磷血症[9]。

3 铁缺乏与心力衰竭

慢性心力衰竭中铁缺乏的患病率为47%～68%[10]。研究表明,不管是否存在贫血,铁缺乏与心力衰竭病人纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级、运动能力、与健康相关的生活质量和更高的住院率和死亡率相关[11]。女性、较高的NYHA分级、较低的平均红细胞体积、较高的N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平、较高的血清超敏C反应蛋白和贫血是慢性心力衰竭病人铁缺乏的独立预测因素。铁缺乏对晚期心力衰竭(基于NYHA分级)病人的预后影响更大,并且在男性、年轻、缺血性心力衰竭、HFrEF和估算的肾小球滤过率(eGFR)降低[<60 mL/(min·1.73 m2)]的病人中有更差的预后趋势[11]。

心力衰竭缺铁的确切原因尚不清楚,考虑机制包括摄入减少、饮食中铁的吸收减少,继发于铁调素分泌增加,炎症导致网状内皮系统内铁的隔离以及亚临床胃肠道失血等,后者可能在服用抗血栓药物的病人中较常见。

基于这些预后影响,2021年ESC心力衰竭指南推荐无论血红蛋白水平如何,对所有新诊断的心力衰竭病人进行铁缺乏检测[4]。随机对照试验显示,静脉补铁是安全的,可改善HFrEF和缺铁病人的症状、运动能力和生活质量[12]。研究表明,促红细胞生成素刺激剂不适合治疗心力衰竭中的贫血病人[13]。口服补铁也不推荐用于治疗心力衰竭病人的铁缺乏[14]。因此,2021年ESC心力衰竭指南推荐对于有心力衰竭症状的左室射血分数(LVEF)<45%的缺铁病人,以及近期因心力衰竭住院且LVEF<50%的缺铁病人建议静脉补铁治疗[4]。

4 铁缺乏与冠状动脉疾病

在因急性冠脉综合征入院的病人中,铁缺乏患病率为29%～56%,具体取决于队列研究的特点[15-17],通过荟萃分析估计总体患病率为43%[18]。在来自3项欧洲人队列研究的约12 000例病人中,根据血清铁蛋白浓度和TSAT定义铁缺乏时,铁缺乏与冠状动脉疾病、心血管死亡、全因死亡相关,铁缺乏使冠状动脉疾病风险增加24%,心血管死亡风险增加26%,全因死亡风险增加12%,与铁缺乏相关的死亡人数占所有死亡人数的5.4%,11.7%的心血管死亡和10.7%的冠状动脉疾病事件可归因于铁缺乏[19]。

在AtheroGene研究中,招募了约3 400例经血管造影证实的冠状动脉疾病病人,结果显示,高浓度sTfR与心肌梗死或心血管死亡风险密切相关,独立于血红蛋白、心血管危险因素、C反应蛋白、心功能的替代指标和心肌坏死程度[20]。在836例急性冠脉综合征病人中,根据血清铁蛋白浓度和TSAT定义铁缺乏时,铁缺乏与心血管死亡和心肌梗死风险增加相关[16]。在经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的141例首次ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction,STEMI)病人中,铁缺乏与更大的梗死面积、更高可能性的不良左心室重构及更广泛的微血管阻塞相关[15]。但在另一项研究中未得出相关结果[17]。这些研究结果差异的原因尚不清楚,可能与不同病人群体和使用的铁缺乏的定义不同有关。

铁缺乏对心肌细胞短暂性缺血后的存活产生负面影响,考虑可能与其影响必需铁基酶的活性,导致活性氧的产生相关[21]。部分学者认为铁缺乏通过影响线粒体内三羧酸循环中乌头酸水合酶的表达,使三磷酸腺苷(ATP)产生减少,不良的糖酵解和乳酸生成增加,导致缺血应激增强和心肌细胞凋亡[22]。在低铁饲料喂养的动物中发现,铁缺乏对心肌梗死面积的影响可能部分是通过抑制内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)/可溶性鸟苷环化酶/蛋白激酶G途径产生的,并涉及氧化/亚硝化应激增加和蛋白酶体依赖性eNOS降解[15]。而心肌梗死后铁调素水平升高进一步加重铁缺乏。目前缺乏证据支持铁补充剂治疗铁缺乏而无论冠状动脉疾病病人是否贫血。

5 铁缺乏与肺动脉高压

据观察,铁缺乏在结缔组织病相关肺动脉高压的患病率为70%,在特发性和先天性心脏病相关肺动脉高压的患病率为38%～40%,在慢性血栓栓塞相关肺动脉高压的患病率为20%[23]。在特发性肺动脉高压中,铁缺乏与更差的NYHA分级、更高的平均肺动脉压和更低的心脏指数相关,且独立于贫血。铁缺乏病人对缺氧也可表现出严重的缺氧性肺动脉高压,但这可以通过补充铁来逆转[24]。

在肺动脉高压中,铁缺乏可能是低氧血症引起的红细胞增多症或铁吸收不足减少的结果。特发性肺动脉高压中铁调素水平高于健康者,这可能由多种因素造成,包括骨形态发生蛋白受体2型突变/下游通路功能障碍和炎症反应增强。同时,铁调素的升高抑制肠道铁摄取和细胞内铁输出,使循环铁缺乏和细胞内铁过载导致线粒体功能障碍并增加氧化应激,进而通过诱导肺血管重构促进肺动脉高压的进展[25]。

在肺动脉高压和铁缺乏病人中,静脉补铁可改善运动能力和生活质量[26]。在两项试验中,将60例肺动脉高压和铁缺乏病人随机给予羧基麦芽糖铁(欧洲)、右旋糖酐铁(中国),两种治疗病人均耐受性良好,均改善了缺铁状态,在治疗12周时不影响运动能力、心肺血流动力学或NT-proBNP[27]。在ORION-PH研究中,招募了22例患有不同形式的肺动脉高压和铁缺乏贫血的病人,口服麦芽糖醇补铁可改善血红蛋白和缺铁状态以及6 min步行距离和NT-proBNP水平,在第12周时右心室内径缩小,同时右室面积变化分数明显改善[28]。根据目前的数据,独立于贫血的肺动脉高压病人中尚未有治疗铁缺乏的指征。

6 小 结

目前,已经确定铁缺乏可以作为HFrEF/HFmrEF病人的治疗靶点。铁缺乏在心力衰竭病人中流行,但是有证据表明在心力衰竭临床实践中仍未能最佳地对铁缺乏进行系统筛查,导致那些可能受益于静脉补铁的病人延迟甚至错过了最佳的补铁时机。

尽管铁缺乏在其他心血管疾病(如冠状动脉疾病、肺动脉高压)中可能有潜在作用,但证据不足,而且相互矛盾,潜在的病理生理机制未知。由于铁缺乏很容易治疗,未来的研究应该对患有心血管疾病的铁缺乏病人进行全面筛查,以确定更有可能从补铁中获益的表型。