基于“瘀毒”与“自噬”理论的关系探讨脑小血管性认知功能障碍的病机及通窍活血汤的治疗机制

张家欢,方 兴,徐秋凤,李 薇,王 娇,刘彩芳,杜春云

脑小血管疾病(cerebral small vessel cognitive,CSVD)是指由动脉粥样硬化、遗传、特发性、感染性、免疫介导或其他继发性病因,引起的一组脑小动脉、微小动脉、毛细血管、小静脉、微小静脉病变的疾病[1]。脑小血管性认知障碍(cerebral small vessel cognitive impairment,CSVCI)是指由CSVD继发的认知障碍,具有极高的患病率[2]。与年龄相关的CSVD在老年人中最为普遍,并导致中风和血管性痴呆的高全球疾病负担。脑中小血管分布广泛,管腔狭窄形似中医所言之络脉,且多位于分水岭区,具有易滞易瘀、易成形的特征,易于造成血液壅塞以及病理产物堆积。络脉细小,易瘀酿毒,使神明失养而致呆,造成一些隐匿的认知障碍[3]。研究证明,调控自噬通路可以通过吞噬受损和/或旧的细胞器以及错误折叠或聚集的蛋白质[4],维持细胞稳态,能有效改善血管性认知障碍[5],可能成为预防和治疗CSVCI的一个有效靶点。本研究重点论述瘀毒理论与自噬的相关性及其治疗机制。

1 瘀毒理论溯源

1.1 瘀的内涵

在中医古籍中,对瘀的描述有很多。《说文解字》:“瘀,积血也”。《楚辞·九辩》:“销铄而瘀伤”。《黄帝内经》曰:“血凝于肤者为痹,凝于脉者为泣,凝于足者为厥”。《素问病机气宜保命集》提出:“苦杖散以散瘀血”。《伤寒论》也曾将瘀血与记忆相联系,原文记载:“阳明证,其人喜忘者,必有蓄血。所以然者,本久有瘀血,故令喜忘”。血行不畅,血不循其经即为瘀血。瘀血形成的原因也是多种多样的。气滞则血行受阻,气虚则运血无力,痰浊则脉络不通,寒邪则使血凝,邪热则使血煎熬,均可致血瘀滞于脉。所以,瘀血是血瘀的病理产物,而在瘀血形成之后,又可阻于脉络,而成为血瘀的一种原因。

1.2 毒的内涵

在古代医学中,毒已然具有广泛的含义。《说文解学》言:“毒,厚也。害人之草,往往而生”。中医对毒的认识主要有:1)指治病之药或药之偏性,如《黄帝内经》:“今世治病,毒药治其内;毒药攻邪;有毒无毒,所治为主。”《周礼·天官》曰:“医师聚毒药以共医事。”2)指病名,如《金匮要略》论之阴阳毒,《景岳全书》论丹毒等,《类经》云:“阳毒痈脓,阴毒遍身青紫之类也。”3)指病因,《敖氏伤寒金镜录》:“邪毒之气盛也”。《医林改错》指出脏腑受毒火煎熬,随变生各脏逆症,如瘀毒、热毒等。4)指治法,如解毒、攻毒等。5)为虚词,如湿毒下注,指病因为湿邪,毒字并无特殊含义。毒邪的特性:毒邪种类繁多,但具有某些共性,具有依附性、酷烈性、从化性、秽浊性、骤发性、广泛性、选择性等特性。本研究所论述之毒乃内生之毒,脏腑功能失司和气血不循其道,阴阳失衡,水津失布,浊气生而不能泄,蓄积体内而成。“毒”具有很强的致病力,形式多样,即可潜伏结滞络脉,耗气伤精;也可以直接侵犯损伤脏腑,而使形体受损,相当于现代医学的兴奋性神经毒、毒性氧自由基、炎性介质等[6]。

1.3 瘀毒理论

古代中医对“瘀”“毒”往往分而论之。最早将其结合论述的是东晋张湛:“触其禁忌成瘀毒,缓者积而成,急者交患暴至”。说明其久积成瘀毒,成形骤发的特点。后世陆续有关于“瘀毒”理论的阐述及应用。如《儒门事亲》中有关于杖疮“瘀毒约一、二斗”的记载。后世逐渐用“瘀毒”理论解释疾病的病因病机;《验方新编》:“毒瘀肝经……势极多危”;清代郭志邃《痧胀玉衡》载:“毒瘀肝经,损坏内溃……毒瘀肾经,腰脊疼痛”等。瘀毒的转化是一个量变到质变的过程,在此过程中瘀和毒又可互相作用,加速这一过程的发生发展。

1.3.1 瘀可致毒

尤在泾《金匮要略心典》中指出:“毒,邪气蕴结不解之谓。”瘀血阻滞经脉,气血紊乱,邪气横生,久酿煎灼则化毒;“非其正则为邪”。瘀血不能发挥其本身血液荣养之效,即为体内之废物,本身也可构成毒气的一种。

1.3.2 毒可化瘀

王清任言:“温毒在内烧炼其血,血受烧炼,其血必凝”。毒气内生可循经蔓延,气血津液等精微物质被毒气侵扰,运化失常,不能发挥正常的生理功能,亦无法被正常代谢,积聚于脉中,阻滞气机,影响血液运行而成瘀血;毒气积聚于血液内,搏结于血管,腐蚀管壁,使管壁或硬而不张,或脆而易破,血液溢出不循其道而成“离经之瘀血”。瘀毒持续壅结,脉络阻塞,则瘀血再生,结痰、结热变生为毒,周而反复,造成脏腑功能紊乱,气血运行失调,使体内的生理产物堆积或病理产物蕴积不解,损害脏腑。瘀毒具有发病急骤、病情危重、病位广泛、病势缠绵、易与他邪相兼为患、致病多从火化等特点[7]。“瘀血内阻,使脑气与脏气不接,气血无法上注于脑,脑失所养,精髓枯萎”。毒瘀交织,使阴阳不和,脏腑功能失常,气化失司,精气血津液输布失常,甚至可能导致元气衰败,阴阳离决。常富业等[8]认为中风后常有瘀毒,胶结累积,损伤脑络,气血不能正常输布,脑髓失荣,脑体不养。瘀毒阻于经络,如肌肤麻木不仁、肢体偏枯不遂等经络失养的表现;瘀毒闭阻头面清窍,则出现头晕、头痛、舌僵语蹇甚至失语等;瘀毒阻于脑体,则出现猝然昏扑、不省人事等气血逆乱的症状;瘀毒阻于脑髓则出现神识不清或神机出入障碍等呆病的症状。中风后及时行化瘀解毒之法,可以有效抑制瘀毒的进一步累积,可以提高治愈率和改善预后。

2 瘀毒与CSVCI的关系

CSVCI属于中医中风后合并呆病的一类范畴。明清至民国时代开始将“瘀毒”与中风相联系,随着现代医学的不断发展,形成了“瘀毒致风”的理论。王永炎认为瘀毒滞于脑络,经气不达,新血不生,内外引动,发为中风;神机出入障碍,神识不清,或发为呆病。由此可见瘀毒致风是中风的病机核心,并贯穿疾病发生发展的始终。瘀毒合邪,致病更甚原邪。一方面,瘀血阻滞,气血津液运行缓慢,精微物质不能正常濡养组织,正气失去物质基础,不能奋起御邪,使疾病缠绵难愈;另一方面,毒气具有极强的致病性,发病急骤,容易腐蚀脑髓,造成病情突变。脑小血管直径为40～200 μm,管腔狭窄,几乎没有能量储备功能,对血流更为敏感,更容易阻塞不通。这些血管大多位于分水岭区,分布广泛,血管密度低,极易发生循环缺血和低灌注。在健康的大脑中,神经元、血管和炎症细胞之间的相互作用是正常功能所必需的。当这些相互作用受到干扰使机体正常代谢失衡时,就会出现慢性病理性炎症[9]。炎症细胞如中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞数量的增加,首先造成微循环障碍[10]。如中性粒细胞在管腔狭小的毛细血管中很难正常通行,可能滞留在管腔内,阻碍血液运行,形成微循环障碍,血液循行不畅便滞为瘀血。神经元需要充足的血流量以确保提供足够的营养并清除废物。但是由于脑脉中血液运行不畅,使得新血不能上荣,精微物质(即氧气和葡萄糖)不能营养神经,导致缺血坏死和认知水平下降。瘀血长期累积,加重缺血缺氧和炎症反应,并释放大量的氧自由基、一氧化氮、兴奋性氨基酸等毒性物质,这些有害物质即为内生之毒邪,毒气具有极强的侵袭性,损伤脑络,造成线粒体损伤、神经元死亡等不可逆的脑组织损伤[11],导致认知功能障碍。毒邪阻滞气机,或煎熬血液,也会加重血液黏稠、凝滞不通等瘀血表现。瘀毒相互搏结,呈现浓、凝、聚的特点,在血液中潜伏累积,耗气伤津,郁而化热,造成一系列的血管改变,包括血流动力学改变、微血管内皮细胞损伤、血管间隙扩大、血脑屏障通透性降低等。瘀毒不能去,周而复始,相互转化,侵袭脑之络脉,使经络不通,最终导致闭塞,而变生中风偏枯;蚕食脑髓,脑髓空虚,则神机不复。

3 自噬理论

自噬是溶酶体或液泡中细胞自身成分降解途径的统称[12]。自噬是一个高度保守的分解代谢过程,膜包裹部分细胞质、需要降解的细胞器、蛋白质以及侵入性病原体形成自噬体后与溶酶体融合形成自噬溶酶体,进行自我降解,回收利用部分能量,实现细胞稳定及更新。这一过程几乎发生在所有哺乳动物细胞中[13]。根据溶酶体/液泡转运机制上有所不同[14],自噬过程主要分为伴侣介导的自噬、微自噬和巨自噬。巨自噬是作为最有效的降解能力,是细胞各方面的主要和普遍的降解机制。自噬分为3个过程:自噬起始、自噬膜延伸和自噬溶酶体形成。自噬是指由自噬相关基因(Atg)引起的应激适应过程[15],调控机制复杂,其上游信号通路主要涉及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)依赖通路和mTOR非依赖通路[单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)、磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)、丝裂原激活蛋白激酶(Ras-MAPK)、p53、磷酸酯酶与张力蛋白同源物(PTEN)、内质网应激]。AMPK和mTOR的调控已获得可信的认可,被认为是自噬的关键分子,其中Beclin1是这些通路的主要配位分子和中心环节。AMPK严格依赖三磷酸腺苷(ATP),在饥饿条件下被激活,满足细胞的营养供给;mTOR是自噬的负调节因子。自噬相关蛋白(LC3)的存在及其转化为微管相关蛋白轻链3Ⅱ(LC3Ⅱ)的低迁移形式被用作自噬水平的标志。p62是哺乳动物的选择性底物和调节蛋白,介导蛋白质聚集体、中间环、可溶性蛋白质和过氧化物酶体。在外部应激、饥饿、缺氧、内质网应激等特殊情况下,自噬是一种自我生存机制,在各种生理和病理过程中发挥着重要作用,包括细胞存活、生物体发育、生物能量稳态、细胞死亡、衰老、免疫和新陈代谢。自噬在许多人类疾病中的重要性,如癌症、神经系统疾病、代谢紊乱、免疫和感染[4]。

4 瘀毒理论与自噬的关系

4.1 气化不行,新血不生

气化是指气的运动变化,推动着人体内物质新陈代谢,是物质转化的过程,气化功能失常则会引发疾病。自噬折叠过时的蛋白质,促进细胞的更新就是气化的过程。在整个细胞分化过程中,细胞必须降解过时的蛋白质,为新蛋白质的合成腾出空间[4],并合成新的蛋白质,为机体提供氨基酸、核苷酸、游离脂肪酸等作为能量循环利用物质,是“气化”完成物质交换的微观体现。在中医理论中,瘀血不去,新血难生。“当其位则正,非其位则邪”,这些过时的蛋白质以及代谢产物失去正常的生理功能,已经成为瘀血浊毒的一部分,需要被及时清理。若机体出现自噬缺陷或不足,这些老化的代谢产物(瘀血)阻于经脉之中,血液循环体系受阻,不能完成新的一轮物质交换,势必导致机体功能异常,影响新血的形成,留滞日久不能及时清除,亦可化热化毒,形成瘀、热、毒互结之势。自噬系统的效率会随着年龄的增长而降低[16],气机无力,脏腑功能失调,脾不能运化,肾不能蒸化,导致津液不能被正常运化,凝结为瘀毒等的病理产物。《难经》:“血壅而不濡。”细胞不能完成降解和自我更新而壅滞成瘀成毒,也不能转化为能量濡养细胞。

4.2 阴阳不和,气血逆乱

《黄帝内经》曰:“经脉者,所以行血气而营阴阳”“血和则经脉流行,营复阴阳”。阳气盛,则血水化,推动精血等阴性物质的运动;若阳虚则血脉不温致寒而凝,气血运行不畅。“阳化气,阴成形”,阴盛阳虚,精血积聚成痰成瘀。“阴阳气不相顺接”,经络气血逆乱,气血循经上涌,脏腑功能失常。中医认为“阴平阳秘,精神乃治”。在正常情况下,阴阳可通过互相转化,达到自身的平稳,维持全身气血以及脏腑功能的有序运行,阴阳失衡是疾病发生发展的根本原因。这与自噬维持细胞内环境稳定是类似的。当机体受到饥饿、缺氧、缺血再灌注等内外环境因素刺激后,细胞通过降解与重新利用及自我更新,达到阴阳平衡。正常细胞代谢中会出现蛋白质错误折叠、细胞器老化与损伤等现象,这是阴气相对过盛的表现。阴过盛,则会启动细胞自噬将产生的物质降解,同时释放能量供给细胞生存,属于阳生以制阴的表现。自噬的过程就是阳生阴长、相互制约以维持阴阳平衡的过程。《素问·至真要大论》曰:“谨察阴阳所在而调之,以平为期”。机体而出现阴阳偏衰;当机体伴随着年龄的增加、自噬水平的降低,代谢产物蓄积超过机体自噬降解能力时,会出现阴盛阳衰。此时则需要人为干预,提高自噬水平,促进、协调全身脏腑之阴阳,气化“离经之血”,吸收“瘀血浊毒”。

4.3 正气不足,邪气乃生

“正气存内,邪不可干”。正气,即人体对外界环境的适应能力,抗邪能力以及康复能力。正常的自噬对有害刺激的防御反应,一定程度上与人之正气相类。作为一种防御机制,自噬在大多数细胞的基础水平上都很活跃,消除了受损细胞器和大分子物质,在维持细胞内完整性和体内平衡中发挥作用。正气不足,气血失调。自噬失调不能及时清理细胞产物,则会阻碍正常的气血运行。细胞产物会变性为病理产物侵袭人体,形成致病之邪气。“邪气留止,积聚乃成”,气血不行,瘀血堆积,累积成毒气,不仅损伤脉络,甚至侵犯全身脏器功能。细胞自噬可防止细胞损伤,促进细胞在营养缺乏的情况下存活,并对细胞毒性刺激作出反应,在疾病发生之前及时清除错误折叠的蛋白质聚集物,使邪无可入,病无所生,达到治未病之效。《灵枢·百病始生》:“风雨寒热,不得虚,邪不能独伤人。”当自噬能力正常,体内正气充足,邪气则无机可乘。当体内病理产物堆积过多,邪气过盛伤人时,自噬便发挥自调自稳的功能,自发提高自噬水平,则能自然地对其进行清除、吸收,达到截断病势的效果,这是正气御邪的过程。炎性因子等病理产物凝聚在血管内,使血液黏度增高,血流凝聚,瘀于脉中;由此逐渐导致微循环障碍并造成自由基堆积、兴奋性氨基酸毒性及DNA损伤,这些毒性或受损分子在细胞中积聚,对脉络形成直接损害,会进一步加剧血管内皮功障碍[17]。而自噬机制可以通过Beclin-1与抗凋亡因子Bcl-2相结合,减少中枢祌经系统细胞凋亡[18],从而起到保护细胞,驱除毒邪的作用,使经络系统机能恢复平衡。此外,自噬依靠细胞“自我吞噬”来回收过时的成分,并产生能量供给。当自噬不足时,能量供应也会相对减少,这也是体内正气不足的机制。正气虚,则邪气凑,自噬不足也给了瘀血浊毒邪气致病的机会。

5 自噬对CSVCI的保护作用

自噬具有保护细胞和神经的作用[19]。CSVD与各种病理过程有关,如内皮功能障碍、神经炎症和血脑屏障功能障碍。大脑作为人体最重要的器官之一,需要的能量是极其庞大的。但大脑内的细胞能量储备有限,对血流的依赖度极高,当脑中供血中断后几秒内脑功能将会停止,几分钟内则将导致相应组织区内不可逆的神经元凋亡和坏死[20]。饥饿、高温、缺氧和氧化应激等病理情况下,自噬为抵抗环境改变而诱发一系列细胞保护机制[21-22],回收再利用废物以制造能量及代谢的基本物质。

5.1 内皮细胞(endothelial cells,EC)

内皮细胞通过调节脑动脉和微血管中血管壁的血管张力,维持血管内稳态并调节循环成分的运输以及参与炎症过程,引发遗传性和散发性CSVD的病理变化[23]。内皮细胞功能的改变受到自噬系统的调控。血管在应激条件下,通过消化降解血管内受损变性的蛋白质以及损伤细胞器以维持细胞内环境稳定和存活,使血管壁免受损伤。自噬的激活也有助于上调内皮细胞中内皮型一氧化氮合酶的表达水平,清除受损的线粒体,阻止细胞色素C等强氧化物的释放与积聚[24]。自噬在血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的调节中,可以促进血管的更新换代,还能清除蓄积的过氧化物降低内皮炎症,改善组织器官微循环障碍[25],维持组织灌注。

5.2 血脑屏障

血脑屏障破坏是CSVD早期脑损伤的早期潜在病理机制[26-27]。血脑屏障主要由内皮细胞、内皮细胞之间的内皮细胞间紧密连接(tight junction,TJ)、基底膜、星形细胞末端足突和周细胞组成。血脑屏障严格调节离子、分子和细胞进出循环血液和脑脊液或脑实质的运动,确保正常的神经元功能,并保护大脑免受有害物质和病原体的侵害。在CSVD病人中,基底节、海马和皮质区毛细血管腔内血管内皮损伤后血浆蛋白[包括免疫球蛋白G(IgG)]沉积在血管壁,导致血脑屏障通透性增加。血脑屏障的破坏会导致液体和其他血浆成分外渗,从而导致血管周围空间扩大、脑实质局部损伤,如脑微出血、白质高信号负担以及认知能力下降[9]。由内皮细胞表达的内皮细胞间紧密连接蛋白claudin-5和occludin的形成和维持对血脑屏障的完整性至关重要[28]。自噬是血脑屏障的上游调节机制,可以抑制和降解claudin-5,实现其再次分配[29],达到维持血脑屏障的紧密连接以及完整性的作用[30],封闭细胞间隙并维持细胞旁屏障,抑制渗透作用。细胞自噬可以维持物质转运和体液平衡,在有害物质穿越血脑屏障、加速药物穿越血脑屏障发挥作用等方面也起着重要作用[19]。

5.3 脑血管淀粉样变性

散在的脑血管淀粉样变性是CSVD血管病理改变的最常见形式之一[31]。β-淀粉样蛋白(Aβ)可以在脑内的小动脉、毛细血管基底膜和相邻的神经纤维中沉积,通过增强内皮素收缩血管的作用,加速脑组织的低灌注进程[32];还会导致毛细血管脆性增加和管腔狭窄,导致微缺血灶和微出血形成。强聚集性的Aβ1-42产生的一氧化氮破坏蛋白质结构,直接或间接作用于细胞膜发挥毒性作用[33],进而损伤神经元,并且可诱导炎症和氧化应激等刺激,损伤神经细胞、影响细胞信号转导[34],导致认知功能障碍。研究发现在自噬小体出现在Aβ沉积之前[35],参与Aβ分泌及溶酶体介导的转运、清除及降解,防止蛋白堆积形成神经元毒性。

5.4 慢性缺血/低灌注

慢性缺血或低灌注源于微血管结构改变、深部脑穿支动脉损伤、脑血流灌注减少和选择性少突胶质细胞凋亡。海马是脑内缺血性损伤的最敏感区域[36],由此造成神经元损伤、胶质细胞活化、胆碱能神经元障碍等以及认知功能的进行性下降[37]。而海马自噬体的增加,可以缩小梗死面积[38]。在缺血、缺氧的环境中,大量活性氧(ROS)和自由基的释放引起氧化应激。此时自噬机制可以调节代谢活动,清除受损线粒体,为神经细胞创造有利的存活条件,也可有效缩小大脑梗死体积,减轻脑缺血再灌注损伤,降低细胞凋亡率[39]。其中周细胞和星形胶质细胞的自噬活性可促进细胞增殖和迁移,抑制其自身的死亡[40-42],成为脑卒中后神经修复的新靶点。此外增强自噬活性,增加LC3Ⅱ/微管相关蛋白轻链3Ⅰ(LC3Ⅰ)比值的和降低p62表达量,可以抑制炎性小体NOD样受体蛋白3(NLRP3)的激活,以减轻脑灌注不足所致的炎症损伤[43],从而防止对宿主组织的过度损伤。

5.5 炎症反应

CSVD炎症分为全身性炎症(如C反应蛋白、白细胞介素6)或血管炎症[如同型半胱氨酸、血管性血友病因子(vWF)][44]。免疫炎症反应在脑卒中的发生、进展和恢复中起核心作用[45]。自噬机制可以阻止小胶质细胞向M2型(抗炎)极化,进而减轻脑卒中后炎症反应[46]。巨噬细胞中自噬通量上调可以抑制由巨噬细胞浸润引起的斑块内炎症反应[47]。而在内皮细胞中的自噬通路可以通过调节脂质降解的核转录因子κB(NF-κB)信号通路,减轻其诱发的炎症反应[17]。自噬缺陷还会激活炎症机制途径[48]。线粒体自噬是自噬的一种形式,可以清除受损的线粒体,减少ROS的产生,抑制细胞凋亡[49]。自噬缺陷导致线粒体DNA(mtDNA)的功能失调[50],并直接释放到细胞质中,破坏线粒体呼吸链造成ROS(mtROS)产生过多。同时mtDNA累积突变会破坏线粒体呼吸链以及细胞衰老,加剧炎症反应。

5.6 白质损伤

脑中白质主要由神经纤维、轴突及神经胶质细胞组成[51]。脑缺血/低灌注、血-脑屏障破坏、静脉胶原沉积及遗传因素等可以导致神经细胞接触有害物质,从而激活脑胶质细胞和炎症反应,诱发脑白质、神经轴突和突触损伤,最终导致CSVD、血管性认知功能障碍,甚至痴呆[52]。血脑屏障分解允许潜在有害的毒素和免疫细胞进入大脑,渗漏的纤维蛋白原阻碍少突胶质细胞前体细胞的成熟,从而抑制髓鞘的维持和修复成中枢系统局灶性脱髓鞘[45]。但自噬机制可以在此基础上进行弥补,促进少突胶质细胞存活、分化以及影响髓鞘生成[53]。星形胶质细胞充当维持脑稳态的“管家细胞”,能对中枢神经系统的损伤作出迅速反应。其通过自噬通路清除有毒蛋白质聚集、病原相关分子模式(PAMP)和各种内源性损伤相关分子模式[DAMP,包括受损的线粒体、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)]消除神经炎症,并参与神经元中谷氨酸(GLu)的转运过程[54]。

6 通窍活血汤通过调控自噬通路治疗CSVCI

中医认为瘀毒蓄积损伤络脉,致使脑不能荣,髓不能养。基于此,CSVCI的治疗原则应为祛瘀解毒为要。通窍活血汤为经典名方,出自《医林改错》,为清代医家王清任所创,在活血祛瘀通窍的同时,也兼具解毒之效。其组成包括赤芍、川芎、桃仁、大枣、老葱、红花、鲜姜、人工麝香、黄酒。方中君药麝香气味芳香走窜,上行脑络开窍通络,游走血脉解毒生新;赤芍、川芎行血活血,桃仁、红花活血散结,老葱辛散,通阳入络,黄酒通络,通利气血运行的道路;佐以生姜、大枣调和营卫,以助生化之源,大枣又可缓和芳香辛窜太过,调和诸品,使瘀毒除而正不伤。组方中药物之间相互作用,共同发挥祛瘀解毒、活血通窍之功效[55]。通窍活血汤可降低血液黏度,防止血栓产生,调节血管的收缩因子和舒张因子的分泌,从而改善脑血流情况,改善微循环障碍,并防止炎症反应[56]。通窍活血汤对大脑的海马区超微结构具有神经元修复与突触重塑的作用。在改善CSVD所致的血管性认知功能障碍方面有显著的疗效[57]。

研究发现,通窍活血汤能够促进LC3Ⅰ型向LC3Ⅱ型的转换,激活PI3K/mTOR/UNC-51样激酶1(ULK1)通路,促进细胞自噬[58],保护脑神经组织细胞[59]。麝香可以干预细胞自噬,双向调节血脑屏障,调节氧化应激反应,抑制谷氨酸兴奋性毒性,炎症反应和细胞凋亡,调节Ca2+超载,而发挥着保护神经细胞、改善脑缺血损伤等积极的治疗作用[60]。还可以生理性开放血脑屏障[61],增加药物含量。红花中的羟基红花黄色素可以动态调节脑缺血再灌注后缺血半暗带的自噬活性和干扰素β(IFN-β)的表达[62],清除坏死细胞碎片,降低异常细胞的能量消耗,缩小梗死面积,促进梗死区域功能恢复正常,保护脑血管内皮细胞免受损伤。桃仁及其有效成分能够抗缺氧、抗血栓形成,减少自由基生成,平衡自噬蛋白与凋亡蛋白的表达[63],增加乙酰胆碱(Ach)含量,使其达到平衡状态,促进学习记忆[64]。川芎有机酸活性成分可调节自噬-溶酶体通路,改变溶酶体功能,促进自噬体的产生,促进自噬通量发挥神经保护作用[65],还可以调节自噬程度,防止自噬过度所致的细胞程序性细胞死亡的发生。激活的内质网自噬可以减轻Aβ25-35诱导的SH-SY5Y神经细胞毒性和认知损伤[65]。赤芍提取物可改善血液流变学与微循环,加速自由基清除和抑制炎性因子的释放、保护微血管内皮细胞,还可减少脑耗氧量从而改善小鼠记忆障碍[66]。通窍活血汤中多味中药都可以通过调控自噬水平发挥协同作用。

7 小 结

由此可见,中医“瘀毒”理论和自噬存在一定的相关性。自噬缺陷表达了内生瘀毒实邪的微观水平。由于年龄等相关因素,大多数老年人出现自噬不足的情况,导致代谢产物蓄积,内生瘀毒不能被及时清理,破坏体内环境的稳定性,出现一系列的病理变化,而导致CSVD的发生,甚至继发认知障碍。祛瘀解毒法在一定程度上可以上调自噬水平,从而吞噬多余的细胞器或受损的细胞质,达到治疗CSVCI的效果。在现代技术水平的支持下,中医药在调节自噬通路的作用机制也越来越清晰。中医药可以通过辨证论治,适当地上调自噬水平,成为治疗疾病的靶点。