中医药防治化疗致周围神经毒性网状Meta分析※

李加葵 田劭丹 吕丽媛 侯 丽 罗 美 陈信义

(1.北京中医药大学第一临床医学院,北京 100029;2.北京中医药大学东直门医院血液肿瘤科,北京 100700)

目前对于恶性肿瘤,特别是晚期恶性肿瘤的治疗,在力争控制疾病进展、延长生存期的过程中,尤需关注降低治疗中所致不良反应发生。化疗所致周围神经病变(chemotherapy induced peripheral neurotoxicity,CIPN)是化疗药物常见不良反应之一,其总发生率大于60%[1],可能导致化疗减剂量甚至被迫中断而影响治疗计划实施及临床疗效。因此,防治化疗致周围神经毒性的发生尤为重要。可导致CIPN的常用化疗药物主要包括铂类、微管蛋白抑制剂、沙利度胺、硼替佐米等[2]。目前CIPN的发生机制尚未完全阐明,虽已陆续开展大量药物临床研究如离子通道调节剂、神经保护剂、神经递质受体抑制剂、抗氧化剂等,但均未取得理想疗效。美国肿瘤学会(ASCO)颁布的最新指南也仅推荐度洛西汀治疗CIPN所引发的神经痛,并且无任何治疗手段被建议用于预防其发生[1]。中医药研究领域同样关注CIPN的防治,多项研究证实中药口服、中药外洗、针灸治疗、中药注射剂等治疗措施均可不同程度降低CIPN的发生和程度。

网状Meta分析是将具有相同研究目的的多种干预措施进行直接或间接量化比较,以分析比较不同干预方法之间的相对有效性,并参照某一结局指标对疗效的优劣进行排序,从而为临床选择提供证据支撑。本研究采用网状Meta分析方法,选取以“评价不同中医方法防治化疗所致周围神经毒性效果”为主要结局指标的规范化临床研究文献,进行深入客观分析,为临床应用提供科学依据[3]。

1 资料与方法

1.1 一般资料 计算机检索中国知网、维普资讯中文期刊服务平台、万方数据知识平台、中国生物医学文献服务系统、PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science中以评价不同中医疗法防治化疗药物致周围神经毒性为主要研究指标的随机对照临床研究,检索时限均从建库至2021年12月。检索采用主题词与自由词结合的方式。中文检索词包括“化疗”“化疗所致外周神经病”“化疗所致周围神经毒”“周围神经毒”“化疗神经毒性”“中医药”等,英文检索词包括chemotherapy、chemotherapy induced peripheral neuropathy、peripheral neurotoxicity、peripheral neuropathy、traditional Chinese medicine等。

1.2 文献选择

1.2.1 纳入标准 ①研究类型:随机对照试验(RCT)。②研究对象:经病理学诊断为恶性肿瘤的患者,并在接受化疗前无神经系统疾病或内分泌疾病引起的周围神经损伤。③干预措施:试验组为化疗同时给予中医疗法,对照组为单纯化疗或化疗同时给予安慰剂,患者所用化疗方案均含有易致周围神经毒性药物,药物剂量、干预时间无严格限制。试验组与对照组采用相同化疗方案。

1.2.2 排除标准 ①非RCT;②非中文或英文的文献或重复发表的文献;③试验组措施非中医疗法,对照组措施非空白对照或安慰剂对照的文献;④结局指标无周围神经毒性发生率的文献;⑤无法获取全文或数据不全的文献;⑥动物实验、综述、评论或系统评价类文献。

1.2.3 资料提取 由2位研究者按照纳入和排除标准分别阅读题目和摘要对所获文献进行初筛,进一步查找并阅读全文进行复筛,如有不同意见,通过第三方研究者协助解决。2位研究者对纳入的研究进行独立数据提取,包括作者、发表年限、肿瘤类型、化疗方案、干预措施、样本量、结局指标、结局判定标准等,由第三方研究者核对数据的一致性。

1.2.4 质量评价标准 使用 Cochrane Handbook(5.1.0版)RCT偏倚风险评价标准对纳入的研究进行质量评价,评价范围包括:随机序列生成、分配隐藏、对患者和(或)试验人员实施盲法、对结局评估者实施盲法、结果数据完整性、选择性报告、其他偏倚7个方面。针对以上7个方面,对纳入研究做出“低风险”“高风险”“不清楚”的判断,采用Review Manager 5.3软件绘制偏倚风险报告。如对评估结果有不同意见,则由第三方研究者参与商议讨论并做出最后决定。

1.3 统计学方法 采用STATA 15.0统计软件对已收集到的数据进行网状Meta分析,完成相关证据网络图的绘制。纳入文献所选用的结局指标为计数资料,预防周围神经毒性发生有效率为效应指标, 采用OR为效应统计指标,并计算其 95%置信区间(95%CI),其中置信区间在1的两侧提示(P<0.05)差异有统计学意义。根据累计排序概率图下面积(SUCRA) 值的大小,对各中医疗法防治化疗所致周围神经毒性效果进行排序,从而得出最佳干预措施。运用STATA15.0软件绘制比较-校正漏斗图,判断是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检共获得792篇文献,将纳入研究的题录导入EndNote软件,初筛剔除重复文献156篇,排除综述、系统评价、动物实验等类型文献201篇,剩余435篇文献根据纳入、排标准进行筛选,阅读摘要后排除文献359篇,剩余76篇文献按照纳入、排除标准筛选,最终纳入符合要求的RCT 31篇,均为中文文献。

2.2 纳入研究基本特征 所纳入的研究共31项[4-34],均为RCT。文献发表年限在2009年至2019年,均为发表在国内期刊上的中文文献。所纳入研究共涉及3种不同的中医疗法,中药注射剂、中药口服、中药外用治疗。结局指标为周围神经毒性的总发生率,次要指标为严重周围神经毒性的发生率。对于结局指标判定标准,有23篇文献采用Lévi＇s专用感觉神经毒性分级标准,4篇采用NCI-CTC评价标准, 4篇采用WHO评价标准。化疗方案均为含有奥沙利铂的化疗方案。试验组与对照组在治疗前的年龄、性别、肿瘤类型等方面的差异均无统计学意义。见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.3 纳入研究质量评价 纳入的31个研究中,有13个研究使用随机数字表法的分配方法,其余研究仅提及“随机”或未描述具体的随机方法。6个研究报告了脱落情况。所有研究均未提及分配隐藏方案和报告盲法。见图1。

图1 纳入研究质量评价

2.4 网状Meta分析结果

2.4.1 证据网络 各项研究均报告了周围神经毒性发生病例,图中连线代表有直接比较的干预措施,连线粗细代表研究数量,其中点与点间有连线,表示两种干预措施间有直接比较证据,无连线表示无直接比较证据。圆点大小代表使用该干预措施的样本量。点越大表明涉及的研究病例数越多。图3示本研究包括3种中医药干预措施,可形成6个不同的两两比较。纳入的31项研究共存在3个直接比较,剩余3个比较无直接研究证据,其疗效比较结果将由间接比较产生。直接比较为各项中医药疗法与单纯化疗或加安慰剂相比,间接比较为3种中医疗法间的比较结果。图4显示不同直接比较对网状分析结果的影响。由图可知,各直接比较对结果的影响度一致。见图2、图3。

图2 网络证据图

图3 网络贡献图

图4 预防周围神经毒性发生有效率累积概率

2.4.2 周围神经毒性总发生率 对所纳入的31项研究进行网状Meta分析,结果显示,与单纯化疗或加安慰剂相比,中药注射剂、中药口服、中药外用均可有效降低经奥沙利铂化疗后所致周围神经毒性的总发生率,其差异具有统计学意义:中药注射剂VS单纯化疗OR=5.05,95%CI(3.47,7.33),中药口服VS单纯化疗OR=3.52,95%CI(2.41,5.15),中药外用VS单纯化疗OR=2.68,95%CI(1.96,3.68)。中药注射剂与中药口服疗法、中药口服与中药外用疗法间效果比较差异不具有统计学意义。在干预效果排序方面,各干预方法的SUCRA值越大,表明该方法在预防化疗所致周围的神经毒性发生率的效果越好。中药注射剂、中药口服、中药外用的SUCRA值分别为94.9、62.1、43。3种中医治疗依照SUCRA值由高到低排序为中药注射剂、中药口服、中药外用,即在预防化疗后所致周围神经毒性的效果上,中药注射剂可能优于中药口服及中药外用。见表2、图4。

表2 不同疗法预防周围神经毒性发生的有效性分析结果

2.4.3 严重周围神经毒性发生率 中药口服VS单纯化疗OR=3.99,95%CI(1.94,8.23),中药外用VS单纯化疗OR=2.75,95%CI(1.46,5.18)。表示在单纯化疗基础上,加用中药口服与中药外治疗法均可降低严重周围神经毒性的发生率。其中,中药口服与中药外用相较单纯化疗均具有统计学意义,中药口服与中药外用之间的效果比较亦无统计学意义。中药注射剂VS单纯化疗OR=1.50,95%CI(0.23,9.59),说明中药注射剂在预防严重周围神经毒性的发生中较单纯化疗无统计学意义。三者SUCRA值由高到低排序为中药口服、中药外用、中药注射剂,故推测3种疗法中口服中药在预防严重周围神经毒性的发生方面可能效果最佳。见表2、图5。

2.5 同质性、相似性、一致性 本研究网络证据图无闭合环,所以无需进行不一致性检验,可采用一致性模型分析。纳入的31篇文献中对照组均为单纯化疗或加安慰剂对照,试验组均为化疗联合某种中医疗法,并且受试对象均为进行化疗的恶性肿瘤患者且基线资料可比,因此满足了临床相似性及方法学相似性。

2.6 发表偏倚检测 选择预防周围神经毒性总有效率为代表绘制漏斗图,不同颜色的点分别代表不同干预措施的直接比较,各散点分布在漏斗图范围内,且关于零位线基本对称,表示研究存在小样本效应或发表偏倚的可能性较小。见图6。

图6 比较-校正漏斗图

3 讨论

3.1 文献研究 本研究文献筛选后发现符合纳入标准的文献均为针对含奥沙利铂化疗方案的研究。奥沙利铂作为第三代铂类化疗药物,在临床上广泛用于消化系统恶性肿瘤的治疗,但其所导致周围神经毒性在临床中发生率极高。目前研究显示奥沙利铂引起周围神经毒性发生发展的机制错综复杂,尚未完全明确,其发生率及严重程度与剂量强度、累积剂量、治疗进度、给药持续时间等有关。随化疗周期逐渐延长,奥沙利铂剂量逐渐累积,就可能会发生慢性神经毒性,其常发生于化疗用药的第6～8周期。主要症状表现为运动及神经功能紊乱,持续性手足疼痛。早期出现四肢触觉不灵敏,疼痛感、寒热感不明显等症状。当前临床处理多为经验性用药,但有报道称经研究证明不支持其有效性,或使用中会影响化疗疗效,增加患者不良反应。

本文共纳入31项研究,其中中药注射剂干预研究9项,中药外用研究10项,中药口服干预研究12项。中药注射剂包括参附注射液、参麦注射液和黄芪注射液。所纳入研究的中医外治方式为中药外洗或中药熏蒸。中药口服方面,试验组所使用的方剂与中医辨证论治治则相符合,代表方剂依次为黄芪桂枝五物汤(和营行痹)、当归四逆汤(温经散寒养血通脉)和补阳还五汤(益气和血),且已有现代研究证实三者均可有效防治化疗所致周围神经毒性。黄芪桂枝五物汤可以增加局部循环血液灌流,促进侧支循环的建立,还具有抑制血小板聚集,提高外周组织的抗缺氧能力的作用,从而加快神经修复及传导[35]。当归四逆汤可以降低化疗所致周围神经毒性的发生率,改善化疗患者的生活质量[36]。补阳还五汤可以改善局部微循环,保护神经元和促进神经再生[37]。

3.2 临床应用 目前临床上运用中医药治疗CIPN仍以口服中药与中药外用为主,结合网状Meta分析结果,中药口服或外用均能取得明显疗效,且代表方剂的选用证实气虚血瘀寒凝与CIPN的发病密切相关,故在临床治疗中把握病机,采取积极措施,可有效降低CIPN发生。本项网状Meta分析研究弥补了临床研究中缺乏不同中医治法对防治化疗所致周围神经毒性效用的比较分析,结果显示采用不同中医药疗法对降低化疗所致周围神经毒性的发生均有一定效果。在严重周围神经毒性的防治方面,可优先选用中药口服或中药外用进行预防干预。本研究共涉及3种中药注射剂,在临床试验及本项分析研究中取得较好疗效评价,为中医药治疗CIPN提供证据支持。但中药注射剂的使用常未遵循“辨证论治”的原则,基于研究的局限性,不同疗效排序并不能完全表示其优劣,因此仍需慎重看待研究结果。

3.3 不足与展望 文献筛选入选比显示,总文献量较多但高质量的RCT偏少且样本量有限,故不排除可能存在发表偏倚,导致纳入研究的文献数量相对有限,一定程度限制了证据的推荐与应用,故研究结论中显示中药注射剂的疗效水平有待进一步研究证实。不同中医治法疗效比较多为基于不同试验结果的间接比较,可能影响分析结果的精确性。已发表临床研究大部分都是铂类药物所致周围神经毒性,对于长春碱类、紫杉醇类等药物所致周围神经毒性研究较少。未来临床研究方向可拓展大样本标准RCT,并对不同种类易致周围神经毒性化疗药物进行分层中医药干预临床观察,为中医药防治CIPN提供可靠循证依据。