基于“脏腑理论-从肝脾论治”的中药治疗儿童抽动障碍的有效性与安全性Meta分析※

李冬梅 沈红岩 王 子

(1.辽宁中医药大学附属医院康复中心综合管理办公室,辽宁 沈阳 110032;2.辽宁中医药大学附属医院中医儿科,辽宁 沈阳 110032)

抽动障碍(tic disorder,TD)是一种以反复、快速、不自主以及重复且无节律性的一个或者多个部位运动或发声抽动为主要特征的神经精神障碍性疾病,好发于儿童或青少年时期,尤其以5～10岁儿童最为常见,男性发病率高于女性[1]。TD对儿童自身无器质性损害,但是会影响其身心发育,对患儿生活质量以及学习影响较大。目前儿童TD的发病机制尚不明确,多认为其发病原因是多源性而非单一性的,是生物-心理-社会多因素共同作用所致的结果[2]。临床上多以典型抗精神病药物治疗,如硫必利、氟哌啶醇,此类药物虽可有效缓解患者的临床症状,但不良反应发生率较高,因此患儿家属接受程度较低[3]。中医学无儿童TD相关病名的记载,大多数医家将其纳入“慢惊风”“瘈疭”“肝风证”等范畴。众多中医学者基于中医理论,从脏腑辨证出发,结合阴阳、气血津液、经络等辨证方法对儿童TD进行辨证施治,取得了较为显著的效[4-6]。本研究通过Meta分析方法,系统评价基于“脏腑理论-从肝脾论治”运用中药治疗儿童TD的有效性和安全性,为临床治疗提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 对国内外数据库进行检索,包括中国知网、万方数据知识服务平台、维普中文期刊服务平台、PubMed、The Cochrane Libraryo、Embase。检索时间为各数据库建立至2022年3月,检索语种为中文和英文。中文检索词为中药、脏腑理论、肝脾论治、儿童抽动障碍、随机对照研究,英文检索词:traditional Chinese medicine,viscera theory, treatment of liver and spleen,tourette's syndrome in children, randomized controlled study。

1.2 文献选择标准

1.2.1 纳入标准 ①属于随机对照试验(RCT);②年龄小于18岁;③符合儿童TD的临床诊断标准;④治疗组采用基于“脏腑理论-从肝脾论治”的中药治疗,对照组采用安慰剂、西药常规治疗或空白对照;⑤样本量大于10例;⑥结局指标:总有效率、临床症状积分、不良反应。

1.2.2 排除标准 ①不同中药之间疗效对比,治疗组联合推拿、针灸等其他中医疗法;②数据重复文献;③研究数据描述不清、数据缺失;④同一数据指标发表≥2篇文献者;⑤不是病例对照研究;⑥数据报告不完整,数据无法利用;⑦研究疗效评价不显著;⑧综述类相关文献;⑨临床个案。

1.3 文献筛选与数据提取 本研究由2名研究者对所有文献以及数据进行筛选、提取,二者交叉核对,若意见不一致,则二人商讨后解决。提取的信息数据包括:研究设计、一般资料(年龄、性别)、干预措施以及结局指标(治疗有效率、临床症状积分、不良反应)等。

1.4 质量评价 使用 Cochrane 系统评价手册5.1.0[7]对纳入的RCT 进行质量评价,评价的内容包括:数据完整性、随机序列生成方法、报告偏倚和其他偏倚、分配隐藏方法、盲法实施。质量评价由2名研究人员进行,若意见不一致,则征求第三者意见后解决。

1.5 统计学方法 本研究中的数据采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。将治疗组和对照组临床疗效、不良反应计数资料输入RevMan 5.4进行分析,采用相对危险度(Risk Ratio,RR)为效应指标。将治疗组和对照组临床症状积分输入RevMan5.4进行分析,使用加权平均差(Weight mean difference,WMD)作为效应指标,并计算95%置信区间(confidence interval,CI)。首先用χ2检验确定研究间是否存在异质性,P>0.05,I2<50%,则认为研究间具有同质性,采用固定效应模型进行Meta分析;如果P<0.05,I2≥50%,为研究间具有异质性,则选择随机效应模型;如果P<0.05,且不能判断异质性来源,则不进行荟萃分析,采用描述性分析。分别采用倒漏斗图、Egger's 直线回归法评估是否存在发表偏倚。以P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果 通过计算机数据库检索得到3834篇文献,剔除重复研究后得到2012篇,对文献的题目和摘要进行初步阅读得761篇,排除不相关研究、综述和病例报道以及无对照文献457篇,初步纳入304篇,然后对文献进行全文细致阅读,剔除数据不全、无主要结局指标的文献296篇,最终纳入8篇[8-15]临床对照研究,共计1047例样本含量。

2.2 纳入研究基本信息 纳入的8项RCT中,共有1 047例患者,其中对照组521例,治疗组526例。7项[8-14]RCT中对照组使用氟哌啶醇治疗,1项[15]RCT使用硫必利治疗。见表1。

表1 纳入研究基本信息

2.3 纳入研究方法学质量评价 纳入的8项 RCT中2项[9,12]研究采用随机数字表法,其余均不清楚;1项[11]

使用计算机分配隐藏,其余均不清楚;1项[11]研究对结局测量者使用盲法,其余均不清楚;1项[11]研究患者退出或失访,其余研究均完整;所有研究的选择性报告结果和其他偏倚来源均不清楚。见表2。

表2 纳入研究方法学质量评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率比较的 Meta 分析 纳入研究的8篇文献中,6篇[9-10,12-15]报道了临床总有效率,异质性检验结果显示,P<0.000 01,I2=86%,说明纳入的研究间具有异质性,采用随机效应模型分析。结果显示,治疗组总有效率高于对照组[OR=2.32,95%CI(1.77,3.04),P<0.000 01]。见图1。

图1 总有效率比较的Meta分析森林图

2.4.2 临床症状积分比较的 Meta 分析 纳入研究的8篇文献中,6篇[9-10,12-15]报道了临床症状积分,异质性检验结果显示,P<0.000 01,I2=94%,说明纳入的研究间有异质性,采用随机效应模型分析。结果显示,治疗组临床症状积分改善效果优于对照组[OR=0.29,95%CI(0.23,0.34),P<0.000 01]。见图2。

图2 临床症状积分比较的 Meta 分析森林图

2.4.3 不良反应比较的 Meta 分析 纳入研究的8篇文献中,均报道了不良反应发生情况,异质性检验结果显示,P<0.000 01,I2=93%,说明纳入的研究间有异质性,采用随机效应模型分析。结果显示,治疗组不良反应发生率与对照组比较差异无统计学意义[OR=0.67,95%CI(0.41,1.12),P=0.12]。见图3。

图3 不良反应比较的 Meta 分析森林图

2.4.4 发表偏倚分析 采用倒漏斗图对以总有效率为结局指标的6篇研究进行发表偏倚分析。结果显示,图形左右不完全对称,且Egger's检验P=0.000 5<0.001,提示可能存在一定程度的发表偏倚。见图4。

图4 基于总有效率发表偏倚倒漏斗图

3 讨论

《小儿药证直诀·肝有风甚》载:“凡病或新或久,皆引肝风,风动而上于头目,儿不能任,故目连劄也。”中医学理论认为,儿童TD的病位主要在于肝,与肾、脾、心、肺皆相关,病机主要为肝亢风动、痰火内扰[16]。临床上,许多TD患儿由于外感肺卫表证引发或加重,也有的患儿由于先天不足或后天失于养护,致一身之阴阳失衡,发为抽动,但总的说来还是由于肝风亢动或土虚木亢所致者为多见,这主要与肝、脾的生理病理特点有关。《素问·至真要大论》曰“诸暴强直,皆属于风”“诸风掉眩,皆属于肝”。可见振颤、抽搐一类疾病都与肝有关。肝主疏泄,有调理气机的作用,与筋相应,肝病则筋急,则为抽搐。小儿脏腑娇嫩,形气未充,肝常有余,肝气偏亢,肝失疏泄,气郁化火,阴虚风动,上扰心神,则见抽动。治疗应以清虚热、镇肝熄风止痉方药为主。有学者运用经筋理论治疗儿童TD[17],认为该病发于经筋,系筋脉失和,气血阻滞所致。而“肝主筋”“条畅气机”,肝阴不足,则筋脉失于濡润而发为抽动。治疗应以活血舒筋、平肝熄风为主。患儿自身脾胃失调亦是TD发生的重要因素。《证治准绳·幼科》谓:“水生肝木,木为风化,木克脾土。胃为脾之腑,故胃中有风,瘛疭渐生。”脾主肌肉四肢,开窍于口,其华在唇,与TD的临床特点“肌肉抽动”“游走不定”相符。若患儿素体脾虚,则易出现土虚木亢,肝风内动而发为抽动,表现为四肢、头颈部肌肉抽动,因此儿童TD的发生也与脾胃密切相关[18],常由“脾虚肝亢、风痰内扰”而致[19]。有学者[20]从“风”“痰”论治儿童TD,认为“脾虚痰聚”是儿童TD的主要病理机制。周娟等[21]认为,儿童TD的发生以“脾虚肝旺”最为常见,治疗应以疏肝健脾、抑木扶土为主。陈天翼等[22]认为,儿童TD的病源在于肝,病位于脾,故而治疗时应以疏肝健脾、化痰熄风方剂为主。综上,儿童TD的发病主要与“肝”“脾”“风”“痰”有关。

从本研究纳入文献来看,国内已经进行了大量的中医药治疗儿童TD的研究,表明中医药治疗儿童TD得到广泛的认可。结合本研究结果证实,与西药治疗相比,基于“脏腑理论-从肝脾论治”采用中药治疗儿童TD的临床总有效率更高,对临床症状的改善效果更好,易被患儿及家属所接受。对不良反应发生的情况分析显示,中药组不良反应发生率与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。典型的抗精神病药物如硫必利、氟哌啶醇,可明显减少TD患儿的抽动症状,该药物作用机制是通过阻断纹状体D2多巴胺受体,从而缓解患者的抽搐症状[23-24],但是D2受体的高度阻滞会导致一系列不良反应的发生,最为常见的是迟发性运动障碍及锥体外系反应[25-26],对患儿的身心健康影响较大。但本研究中服用中药的治疗组与西药治疗的对照组相比,不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05),可与治疗时间较短有关,但总体来看,西药治疗的安全性相对较低,如果长时间服用会影响患儿服药的依从性[27-29]。

综上所述,现有的研究证据表明,基于“脏腑理论-从肝脾论治”以中药治疗儿童TD有效性与安全性较好,值得临床参考。但由于所纳入病例相对较少,尚需开展更多、质量更高的多中心RCT予以验证。