基于限制性立方样条模型分析体检人群血清尿酸和血脂异常关联性研究*

袁空军 赵创艺 杨 媛 周光清

【提 要】 目的 分析体检人群血清尿酸(uric acid,UA)和血脂异常之间的关系,为血脂异常的预防和健康干预提供参考。方法 收集2019年1～12月广州市某三甲医院的健康体检信息,包括一般人口学特征、既往病史、体格检查和实验室检查等数据,共47762位体检者纳入研究。使用限制性立方样条模型分析不同性别UA与血脂异常的剂量反应关系,基于模型结果对UA进行分组,通过logistic回归分层分析UA与血脂异常的关联性,以及UA和其他危险因素对血脂异常的联合效应。结果 体检人群中男性UA平均水平为(429.58±89.93) μmol/L,女性(308.15±70.96) μmol/L。体检人群血脂异常患病率为30.3%,性别、年龄、血压、血糖、腰围(waist circumference,WC)、体质指数(body mass index,BMI)和UA等因素都和血脂异常有关。无论男性还是女性,UA和体检人群血脂异常间都存在非线性剂量反应关系(非线性检验根据样条模型分析结果,按百分位数(P5,P25,P75,P95)将UA分成UA女<208 μmol/L、208 μmol/L～、259 μmol/L～、348 μmol/L～和≥435 μmol/L,UA男<297 μmol/L、297 μmol/L～、368 μmol/L～、483 μmol/L～和≥590 μmol/L各5组。调整相关混杂因素后,UA女≥435 μmol/L和UA男≥590 μmol/L两组血脂异常患病风险分别是低剂量参照组的3.28(OR=3.28,95%CI=2.55～4.22)倍和2.63(OR=2.63,95%CI=2.22～3.12)倍。分层分析结果表明,年龄增长、BMI增加、高血压、糖尿病和中心性肥胖与UA的联合效应加剧了血脂异常的风险。结论 体检人群血脂异常与多种因素有关,UA增加和血脂异常患病风险有关,维持正常的UA水平和削弱危险因素间的联合效应有利于预防血脂异常和心血管疾病的发生。

随着经济发展、生活方式和饮食结构的改变,心血管病已成为我国城乡居民的首要死亡原因[1],极大地危害了国民身心健康,加重了疾病负担。血脂异常和冠心病、动脉粥样硬化、缺血性脑卒中、急性心肌梗死等心血管病患病风险密切相关[1-4]。研究表明,低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)升高已成为2017年我国继高血压和高钠饮食后的心血管疾病死亡第三大危险因素[5],与动脉粥样硬化性心血管疾病发病风险呈显著正相关[6]。目前我国血脂异常知晓率、治疗率和控制率仍处于较低水平,但血脂异常患病率仍在进一步增长[7-8],形势不容乐观,因此,血脂异常的预防和健康干预是目前我国乃至世界范围内亟需解决的重大公共卫生问题之一。现有研究表明,尿酸(uric acid,UA)升高和血脂异常患病风险相关[9-10],但学者多将UA粗略地作为分类变量进行分析,不能反应UA连续变化对血脂异常的影响。限制性立方样条模型(restricted cubic spline,RCS)把定量数据与定性结局事件结合,将自变量细微变化对结局影响直观地用连续性曲线呈现出来,是探索连续性暴露与结局间剂量反应关系的有效工具[11]。因此,本文旨在通过RCS模型和logistic回归探讨不同性别UA连续变化与血脂异常患病关联强度的剂量-反应关系,为血脂异常的预防和健康干预提供参考。

研究对象与方法

1.对象

选取2019年1～12月于广州市某三甲医院的体检者作为研究对象进行横断面研究。纳入标准:年龄≥18周岁,户籍不限。排除标准:(1)患有严重精神和(或)认知功能障碍者;(2)妊娠期或哺乳期妇女;(3)患有严重肝肾功能不全、恶性肿瘤和自身免疫病者;(4)体检项目不完整者。最终有47762人纳入研究。所有检测指标均由该院完成。

2.方法和内容

(1)资料收集

查阅该院健康管理中心电子病历,收集体检者一般人口学特征(性别和年龄)、既往病史(高血压、糖尿病、高尿酸血症、血脂异常)、体格检查数据(身高、体质量、腰围、血压)和实验室检查指标[血清总胆固醇(total cholesterol,TC)、血清甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、非-HDL-C(nHDL-C)、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)和血清尿酸(UA)]等资料。BMI=体重/身高2(kg/m2)。

(2)体格检查

经统一培训的体检医师按照统一标准采集体检者的身高、体重、腰围(WC)和血压信息。

(3)实验室检查

体检者空腹至少8 h 后由采血护士晨取空腹静脉血样本5 ml,并于2 h内分离取血清待检;取中段尿,测定尿酸。统一使用全自动生化分析仪检测TC、TG、LDL-C、HDL-C、nHDL-C、UA和FBG的水平。TC、TG水平分别采用酶法和用甘油磷酸氧化酶-过氧化物酶(GPO-POD)法进行检测,LDL-C、HDL-C、nHDL-C用直接法检测,采用尿酸氧化酶过氧化物酶法检测UA水平,FBG检测采用己糖激酶法。

(4)诊断标准或分组

①血脂异常:参照《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》[7],出现以下任何一项即可诊断为血脂异常:TC≥6.20 μmol/L,TG≥2.30 μmol/L,LDL-C≥4.10 μmol/L,HDL-C<1.00 mmol/L,以及nHDL-C≥4.90 mmol/L和(或)既往明确诊断为血脂异常者;②高血压:收缩压(systolic blood pressure,SBP)/舒张压(diastolic blood pressure,DBP)≥140/90mmHg和(或)既往明确诊断为高血压者;③糖尿病[12]:FBG≥7.00 mmol/L和(或)既往明确诊断为糖尿病者;④BMI分级:BMI<18.5kg/m2为偏瘦,18.5～23.9kg/m2为正常,24.0～27.9kg/m2为超重;≥28kg/m2为肥胖;⑤中心性肥胖:男性WC≥85cm,女性WC≥80cm。

3.统计分析

结 果

1.一般情况(表1)

表1 体检人群基本情况

本次纳入研究者共47762人,其中男性25993(54.4%)人,女性21769(45.6%)人;年龄18～95岁,平均(39.96±12.09)岁;BMI平均(23.60±3.46)kg/m2,女性UA(308.15±70.96)umol/L,男性UA(429.58±89.93)umol/L。在调查对象中,男性超重肥胖率57.1%、中心性肥胖率67.3%,远高于女性(26.3%和12.3%);高血压、糖尿病、高尿酸血症(high uric acid,HUA)检出率分别为11.0%、2.9%和37.1%,性别差异有统计学意义(均P<0.001)。

2.血脂异常在不同因素中的分布情况(表2)

表2 血脂异常在不同特征体检人群中的分布情况

调查人群血脂异常患病率为30.3%(14469/47762)。UA男平均(417.21±85.87)umol/L,UA女平均(301.95±67.28)umol/L;血脂异常组14469人,UA男平均(447.42±92.62)umol/L,UA女平均(337.25±79.97)umol/L。男性患病率(40.9%)高于女性(17.6%);老年人群患病率(43.2%)高于较年轻群体;随着BMI增加,血脂异常患病率存在上升趋势(趋势χ2=4398.347,P<0.001);高血压、糖尿病患者血脂异常的患病率均高于无相应慢性病者;中心性肥胖者血脂异常的患病率高于非中心性肥胖者。经检验,患HUA与否在血脂异常组和非血脂异常组之间分布差异有统计学意义(P<0.001)。

3.UA水平与血脂异常的剂量反应关系

图1 男性(左)和女性(右)UA和血脂异常的剂量反应关系

4.不同UA水平和体检人群血脂异常的关联性分析(表3、表4)

表3 女性不同UA水平和体检人群血脂异常的分层分析结果

表4 男性不同UA水平和体检人群血脂异常的分层分析结果

基于RCS模型的分析结果,根据UA的4个节点进行分段,对UA各亚组进行分层分析。分层分析结果显示,无论男性还是女性,各亚组UA升高与血脂异常患病风险有关;除了少量低UA水平组血脂异常患病风险与参照组无统计学意义外,随着年龄和BMI的增加,年龄、BMI与UA的联合效应均加剧了血脂异常的患病风险;同样,高血压、糖尿病和中心性肥胖也和血脂异常患病风险相关。另外,与参照组相比,高龄且高UA水平者患病风险大于仅高龄或仅高UA水平者,其他因素类似。提示年龄增加、BMI升高、高血压、糖尿病和中心性肥胖与UA之间存在联合作用。调整人群一般特征和BMI等可能的混杂因素,依次分性别对UA进行单因素和多因素logistic回归分析。单因素分析结果显示,无论男性还是女性,与参照组相比,随着UA增加血脂异常患病风险均增加;多因素分析结果显示,在调整了年龄、BMI、高血压、糖尿病和中心性肥胖后,女性UA水平在208umol/L～、259umol/L～、348umol/L～和435～umol/L的血脂异常患病风险是<208umol/L的1.35(OR=1.35,95%CI=1.16～1.57)倍、2.06(OR=2.06,95%CI=1.79～2.38)倍、2.82(OR=2.82,95%CI=2.39～3.33)倍和3.28(OR=3.28,95%CI=2.55～4.22)倍;与UA<297umol/L相比,男性UA水平在297umol/L～、368umol/L～、483umol/L～和590～umol/L加大了血脂异常的患病风险,且呈明显正相关(OR=1.15,95%CI=1.01～1.31、OR=1.70,95%CI=1.51～1.91、OR=2.30,95%CI=2.02～2.62和OR=2.63,95%CI=2.22～3.12)。

讨 论

近些年,我国血脂异常患病率显著增加[7, 16-17],研究表明,我国18岁人群血脂异常患病率已经从2002年的18.6%[17]增加到2012年中国居民营养与慢性病调查结果显示的40.4%。我国的血脂异常以高LDL-C血症和高TG血症增加为主。而血脂异常是心血管病的主要危险因素之一[6, 18],因此血脂异常的预防和健康干预对心血管病尤为重要。本研究结果显示,成人体检人群血脂异常患病率为30.3%,与一般人群相比患病率较低,这可能与体检人群多为在职员工(平均年龄较小、单位会定期安排体检等)有关;性别、年龄、BMI、高血压、糖尿病、中心性肥胖和UA等因素都和体检人群血脂异常有关,这与既往血脂异常影响因素的研究结果[19-22]基本一致。

既往研究表明,UA与代谢综合征、高BMI或腰围、血糖升高以及血脂异常之间存在显著关联[23-24]。本研究通过多因素回归分析也发现类似结果,在调整了相关混杂因素后,UA女≥435umol/L和UA男≥590umol/L时,体检人群血脂异常患病风险OR值分别是参照组的3.28倍和2.63倍。从RCS模型剂量反应关系曲线可以发现,无论男女,UA水平升高与血脂异常患病风险密切相关;与UA低剂量组相比,随着UA增加,血脂异常患病风险的增速先后经过了迅速增加和缓慢增加的过程,提示UA与血脂异常患病风险之间不是简单的线性关系,分阶段采取针对性的干预措施可以起到较好的血脂异常防制效果。应加大对UA正常群体的健康宣教力度,从生活方式、膳食模式和危险因素等方面控制UA水平;重点关注高尿酸血症患者,及时采取相应的健康处置措施,从而降低血脂异常患病风险。

分层分析结果表明,年龄、BMI、高血压、糖尿病以及中心性肥胖均是UA和血脂异常关系的影响因素。与参照组相比,年龄增长、BMI增加,以及患有高血压、糖尿病和中心性肥胖联合较高的UA水平均与血脂异常患病风险密切相关,提示将BMI、血压、血糖、WC和UA控制在正常水平可以减少联合效应,有利于保持正常的血脂水平和预防心血管疾病。血脂异常是多因素共同作用的结果,应加强血脂相关教育和防控知识宣传,倡导健康的生活方式和饮食习惯,重点针对以上危险因素暴露人群进行筛查,尽早采取降脂措施,从而有效减缓或阻止血脂异常发展进程,进而降低心血管病等慢性病发生风险,提高人群生活质量。

综上所述,通过大样本的横断面研究,本研究将RCS函数与logistic回归分析相结合,实现了UA和体检人群血脂异常之间非线性剂量反应关系的呈现,更好地分析了UA和血脂异常之间的关系,对今后血脂异常的预防和健康干预具有一定参考价值。但本研究也存在如下不足:(1)不能得出UA和血脂异常之间的因果关系;(2)体检人群的吸烟、饮酒、饮食情况等基本特征未能收集到,尚有部分混杂因素未充分控制。近一步的研究可在收集更完整的人口学资料的基础上进行队列研究,以验证相关结论。