宫颈鳞状细胞癌伴淋巴结转移患者的TGF-β、uPAR、NLR、FAR、SCC-Ag变化及临床意义

刘 佩 刘思野 湖南省胸科医院肿瘤诊疗中心,湖南省长沙市 40000; 湖南省肿瘤医院放射诊断中心

宫颈癌中是一种临床常见的恶性肿瘤,患病类型主要分为鳞癌、腺癌、腺鳞癌三种,其中约80%的患者为鳞状细胞癌,该病具有较高的发病率与致死率,使女性身心健康与生命安全受到了极大的威胁[1]。研究显示[2],与淋巴结未转移者相比,伴淋巴结转移的宫颈癌患者5年生存率明显更低。患者预后情况受宫颈癌是否伴有淋巴结转移所影响,故而在术前准确预测淋巴结转移对于合理治疗方案的确定具有重要意义。由Treg细胞分泌产生的细胞因子为转化生长因子-β(TGF-β)能够调节机体免疫应答。近些年新发现的肿瘤标记物尿激酶型纤溶酶原蛋白激活物受体(uPAR)在众多正常细胞及肿瘤细胞表面中都有发现受体表达,其在肿瘤细胞表面表达明显高于正常细胞,证明其与肿瘤的发生发展、侵袭转移及恶性程度密切相关[3]。研究证实炎症反应与恶性肿瘤存在相关性,患者病发宫颈癌过程中炎症反应在其中起重要作用[4]。中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、纤维蛋白原与白蛋白比值(FAR)能够反映全身炎性反应,是常用指标之一。在既往研究中发现宫颈癌伴淋巴结转移时,肿瘤细胞更易向血清中释放肿瘤标志物,而在众多肿瘤标志物当中鳞状细胞癌抗原(SCC-Ag)升高最为明显,能够帮助对宫颈鳞状细胞癌进行辅助诊断,并在判断预后及监测复发等方面发挥积极作用[5]。临床上有关宫颈鳞状细胞癌患者的TGF-β、uPAR、NLR、FAR、SCC-Ag与淋巴结转移相关性的研究报道较少。本文旨在探讨宫颈鳞状细胞癌伴淋巴结转移患者的TGF-β、uPAR、NLR、FAR、SCC-Ag变化及临床意义。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021年3月—2022年3月湖南省胸科医院及湖南省肿瘤医院接收诊治的176例宫颈鳞状细胞癌患者为观察对象,根据是否伴淋巴结转移,将患者分成对照组(淋巴结未转移,131例)和研究组(伴淋巴结转移,45例)。患者年龄27～66岁,平均年龄(44.35±5.27)岁;体质量指数(BMI)22～26kg/m2,平均BMI(23.45±1.71)kg/m2。纳入标准:(1)所有患者均经检查确诊为宫颈鳞状细胞癌;(2)患者知晓此次研究的方法、目的等,同意参与;(3)资料完整;(4)未接受过放化疗。排除标准:(1)患者合并其他恶性肿瘤;(2)具有免疫系统疾病;(3)严重肝、肾功能异常;(4)严重精神障碍。

1.2 方法 整理收集的所有患者的诊疗资料,包括:年龄、BMI、肿瘤最大径线、人乳头瘤病毒(HPV)感染情况、FIGO肿瘤分期、细胞分化、脉管浸润、间质浸润深度等。分别采集两组患者晨起空腹肘静脉血5ml,以3 000r/min的速度离心10min,离心半径为10cm,将分离出来的血清保存待检。采用酶联免疫吸附法分别对两组患者的TGF-β、uPAR水平进行检测;根据血常规检查结果计算NLR,NLR=中性粒细胞总数(109/L)/淋巴细胞总数(109/L);采用免疫比浊法分别对两组患者的白蛋白水平进行检测,并采用希森美康凝血分析仪分别对两组患者的纤维蛋白原水平进行检测,计算FAR;采用化学发光标记免疫测定法分别对两组患者的SCC-Ag水平进行检测。

1.3 观察指标 采用单因素分析影响患者淋巴结转移的因素,并采用Logistic回归分析进行多因素分析,评估TGF-β、uPAR、NLR、FAR、SCC-Ag水平变化对患者淋巴结转移的预测价值。

2 结果

2.1 影响患者淋巴结转移的单因素分析 单因素分析结果显示:肿瘤最大径线、FIGO肿瘤分期、细胞分化、脉管浸润、间质浸润深度及TGF-β、uPAR、NLR、FAR、SCC-Ag水平与患者淋巴结转移密切相关(P<0.05)。见表1。

表1 影响患者淋巴结转移的单因素分析[n(%)]

2.2 影响患者淋巴结转移的多因素Logistic回归分析 多因素Logistic回归分析结果显示:TGF-β、uPAR、NLR、FAR、SCC-Ag水平升高是影响患者淋巴结转移的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 影响患者淋巴结转移的多因素Logistic回归分析

3 讨论

宫颈癌主要表现为淋巴结转移与侵犯邻近组织,其中宫颈癌预后受淋巴结转移所影响,作为重要危险因素的淋巴结转移影响着治疗决策的制定。通过手术进行淋巴结清扫主要是为了判断预后及是否需要补充放化疗,若经过宫颈癌根治术后病理证实存在淋巴结转移则需补充放化疗,患者在经历根治术及放化疗双重治疗后仍未能改善预后,并且诸如淋巴水肿等相关并发症增加[6]。现2018年FIGO指南建议,若患者病情经术前影像学提示存在淋巴结转移则建议首选治疗方式为全程放化疗[7]。因此若想制定科学高效的治疗决策则需准确有效地对宫颈癌淋巴结转移进行预测评估。

本文通过单因素分析结果显示:肿瘤最大径线、FIGO肿瘤分期、细胞分化、脉管浸润、间质浸润深度及TGF-β、uPAR、NLR、FAR、SCC-Ag水平与宫颈鳞状细胞癌患者淋巴结转移密切相关;多因素Logistic回归分析发现:TGF-β、uPAR、NLR、FAR、SCC-Ag水平升高是影响患者淋巴结转移的独立危险因素,可对临床治疗方案的制定有一定参考价值。

Treg细胞分泌产生的细胞因子TGF-β与多种免疫细胞作用密切相关,能够调节机体免疫应答反应,有效参与到宫颈癌的发生发展当中,可作为宫颈癌辅助诊断的标志物[8]。有研究显示[9],宫颈癌患者血清TGF-β水平呈高表达,且随病情加重而上升。本文结果显示,宫颈鳞状细胞癌伴淋巴结转移患者的血清TGF-β水平明显高于淋巴结未转移的患者,且TGF-β水平升高是影响患者淋巴结转移的独立危险因素,说明TGF-β水平可以作为预测宫颈鳞状细胞癌患者是否伴有淋巴结转移的有效指标。近年来发现的多功能受体uPAR与肿瘤侵袭转移密切相关,其与尿激酶型纤溶酶原蛋白激活物(UPA)结合形成复合物后能够传导信号并激活通路,传导通路激活后促使肿瘤细胞骨架重排引发侵袭等行为[10]。本文结果显示,宫颈鳞状细胞癌伴淋巴结转移患者的血清uPAR水平明显高于淋巴结未转移的患者,且uPAR水平升高是影响患者淋巴结转移的独立危险因素。原因可能在于血管内皮细胞在周围组织中通过肿瘤中uPAR的蛋白水解作用形成新生血管,uPAR借此经血管淋巴管进入血液当中致使血清中uPAR的表达水平增高[11]。这表明血清中uPAR的高表达能够充分反映宫颈癌对周围组织的转移侵袭,将uPAR表达水平作为反映淋巴结转移和宫颈癌侵袭程度的生物学指标有利于针对性临床治疗方案的定制。

炎症反应参与到肿瘤的发生发展、侵袭、转移和预后当中,其病理机制使得患者机体出现免疫力下降,淋巴细胞减少。中性粒细胞升高能够通过产生可溶性因子、蛋白酶来加快肿瘤生长,产生血管生长因子促进瘤血管生成,并且能够抑制效应T细胞和NK细胞发挥细胞功能,进一步促进肿瘤的生长与转移;淋巴细胞计数降低表明人体免疫功能下降,对肿瘤的监视抵抗作用下降,使肿瘤转移更为轻松[12]。因此,机体肿瘤相关炎症反应与抗肿瘤免疫水平的动态平衡状态可通过NLR清晰反映出来,机体炎症反应增强则NLR升高,且淋巴细胞参与的抗肿瘤免疫功能降低。FAR是新型的炎性标志物及潜在预测因子,不仅能够反映全身性炎症反应,同时还被应用于多种实体肿瘤预后评估中。纤维蛋白原发挥介导细胞相互作用,控制肿瘤细胞活性并促进肿瘤基质的形成,同时能够与生长因子相结合加速肿瘤组织的血管生成,导致肿瘤生长和转移[13]。白蛋白参与全身炎症反应,其水平降低引发机体免疫系统削弱,进而导致肿瘤相关炎症反应增强,细胞因子进一步增加促使肿瘤加速发展,对恶性肿瘤患者预后产生不良影响[14]。本文结果显示,宫颈鳞状细胞癌伴淋巴结转移患者的NLR、FAR明显高于淋巴结未转移的患者,且NLR、FAR升高是影响患者淋巴结转移的独立危险因素,说明NLR、FAR可用于临床预测宫颈鳞状细胞癌患者是否伴有淋巴结转移,对针对性治疗方式的选择有参考价值。

SCC-Ag是检测宫颈鳞癌最常用的肿瘤标志物,恶性鳞状上皮细胞进入血液循环的方式为通过分泌大量SCC-Ag,以此为基础引起外周血中SCC-Ag浓度升高,临床对相关疾病的辅助诊断、病情检测和预后评估便是通过检测血清中SCC-Ag水平,但其对淋巴结转移的预测价值仍存在争议[15]。李丹等[16]研究提示宫颈鳞癌盆腔淋巴结转移可用SCC-Ag进行预测,并进一步提出当SCC-Ag为2.65ng/ml时是预测宫颈癌淋巴结转移的最优截止值。本文结果显示,宫颈鳞状细胞癌伴淋巴结转移患者的血清SCC-Ag水平明显高于淋巴结未转移的患者,且SCC-Ag水平升高是影响患者淋巴结转移的独立危险因素,可作为预测宫颈鳞状细胞癌淋巴结转移的重要指标。分析其原因在于SCC-Ag使肿瘤细胞扩散的方式为通过下调上皮型钙黏蛋白(E-cadherin)等黏附分子的表达,进而导致淋巴结发生转移;加之SCC-Ag能够刺激TGF-β的分泌,而TGF-β以及其下游的β-连环蛋白通路参与早期宫颈鳞癌的淋巴结转移;SCC-Ag可刺激基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)生成,MMP-9可溶解细胞基底膜以及细胞膜的胶原蛋白-4进一步促进肿瘤细胞转移以及淋巴结转移[17]。

综上所述,TGF-β、uPAR、NLR、FAR、SCC-Ag水平变化对评估宫颈鳞状细胞癌患者是否伴淋巴结转移有一定的临床价值,可作为预测患者是否伴淋巴结转移的重要指标。TGF-β、uPAR、NLR、FAR、SCC-Ag水平升高是影响患者伴淋巴结转移的独立危险因素,临床检测患者TGF-β、uPAR、NLR、FAR、SCC-Ag水平对及时采取针对性治疗措施有重要临床意义。