儿茶酚胺质谱测定鉴别妊娠期嗜铬细胞瘤1例*

陈芷阳,谭丽,郭哲,龚兴,李子阳,吴伟民,项忠元,龙琪琛,胡敏

(中南大学湘雅二医院检验医学科,长沙 410011)

1 病历资料

患者女性,33岁,因“停经8月余,头痛1 d”于2022年12月29日入住我院产科。自述1 d前无明显诱因出现剧烈头痛,难以入睡,伴血压升高,伴血管搏动感,无发热、无恶心呕吐。外院检测新冠阳性,头部电子计算机断层扫描(CT)及磁共振平扫未见明显异常。入院查体示:体温 36.3 ℃,脉搏 90次/分,呼吸 20次/分,血压 101/65 mmHg。神清,心肺查体未闻及异常,腹部膨隆,未见腹壁静脉曲张,全腹无压痛及反跳痛,移动性浊音阴性,双下肢无水肿。患者既往体健,无手术、外伤史、输血史。门诊以头痛查因、胎盘功能减退、宫内孕34+3周单活胎、妊娠合并轻度贫血收住入院。

2 诊疗过程及实验室检测结果

入院后完善高敏肌钙蛋白、N端脑利钠肽前体、血常规、心肌酶、电解质、C反应蛋白(CRP)、尿常规、输血前检查,抗核抗体、阴道分泌物培养均未见明显异常,糖化血红蛋白6.1%(↑),D-二聚体0.98 μg/mL(纤维蛋白原等量单位,↑)。因患者头痛加剧,疼痛时间逐渐延长,妊娠期用药存在限制,考虑35周胎肺已成熟,结合患者及其家属要求剖宫产终止妊娠,于2023年1月4日行子宫下段剖宫产术。患者自入院后给予口服拜新同及拉贝洛尔联用降压仍疼痛频发,难以正常入睡,头痛时血压可达200/110 mmHg。1月9日,患者入厕后晕倒,约1 min后清醒,测血压高达205/113 mmHg,当日行全院会诊。会诊意见:结合既往病史,考虑继发性高血压,不排除嗜铬细胞瘤,亦不排除可逆性血管收缩综合征,完善血儿茶酚胺、尿24 h 3-甲氧基-4-羟苦杏仁酸(vanillylmandelic acid, VMA)、肾上腺CT、心电图等检查,停用拜新同、拉贝洛尔,予尼莫地平解除脑血管痉挛、布洛芬止痛治疗。

检查结果回报:肾上腺CT增强扫描示左肾上腺结节(26 mm),性质待定。VMA 34.2 μmol/d(参考区间≤ 60.2 μmol/d),24 h尿量 1 850 mL(↑)。PET-CT示:左侧肾上腺区放射性浓聚的结节灶,考虑神经内分泌肿瘤可能性大。进一步使用液相色谱串联质谱法(liquid chromatography tandem mass spectrometry, LC-MS/MS)检测术前、术后儿茶酚胺及其代谢产物,结果见表1。

表1 儿茶酚胺及代谢物质谱检测结果

结合患者CT、儿茶酚胺及代谢物检测结果与阵发性高血压及典型三联征(头痛、心悸、多汗),临床嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(pheochromocytoma and paraganglioma, PPGL)诊断明确。于本院泌尿外科行腹腔镜下左肾上腺肿物切除术,成功切除肿瘤(约3 cm×3 cm)及其周围组织,肾上腺肿物病理诊断为嗜铬细胞瘤。术后一般情况良好,复查儿茶酚胺及代谢物正常(表1),术前、术后儿茶酚胺及代谢物质谱见图1。出院后门诊复诊血压正常(108/78 mmHg),嘱半年后复查儿茶酚胺。

注:DA,多巴胺;E,肾上腺素;NE,去甲肾上腺素;3-MT,3-甲氧基酪胺;MN,甲氧基肾上腺素;NMN,甲氧基去甲肾上腺素。

3 讨论

PPGL是造成内分泌性高血压的少见神经内分泌肿瘤,约占高血压患者的0.1%～0.6%。其中,嗜铬细胞瘤起源于肾上腺髓质,可通过分泌大量儿茶酚胺及其代谢产物造成患者阵发或持续性高血压,甚至造成高血压危象。妊娠期高血压疾病作为产科常见的并发症,是导致孕产妇及围生儿病死率升高的主要原因之一[1]。其中,妊娠合并嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma in pregnancy, PIP)极为罕见,发病率仅约0.007%[2]。临床上,PIP的诊断存在着发病率极低、临床症状不典型等诸多挑战,使其易漏诊或误诊为妊娠期高血压或子痫前期。若能及时诊断PIP,孕妇及胎儿的病死率可从17%～24%和50%～62%分别降至1%～5%和14%～15%[3]。

儿茶酚胺及其代谢产物浓度测定是PPGL定性诊断的主要依据,包括原型物质DA、E、NE,中间代谢产物3-MT、MN、NMN以及终末代谢产物VMA和高香草酸。其中,MN及NMN统称为甲氧基肾上腺素类物质(metanephrines, MNs),二者因具有肿瘤持续产生、不易降解的特点,已成为PPGL特异性诊断标志物[4]。但MNs假阳性率仍有20%左右,若NMN、MN单项升高3倍以上,或二者均升高,可降低假阳性率,临床需进一步检查以确诊PPGL[4]。VMA诊断PPGL的敏感性为46%～77%,特异性为86%～99%,但其假阴性率高达10%～29%。如本案例中,患者送检VMA结果为阴性,但E、NE以及MNs均升高,可见单一送检VMA在临床上易造成漏诊。

儿茶酚胺及代谢物检测方法学经历了一系列更迭:生物分析法、比色法以及化学发光法灵敏度低,不能满足临床需求;荧光法易受到内源性化合物干扰;液相色谱与电化学联用法虽提高了检测灵敏度和选择性,但测试耗时长,抗干扰能力一般[5]。随着质谱技术的快速发展,LC-MS/MS走进临床视野,它可以从色谱和质谱2个维度根据相对分子质量和理化特性对物质进行分离,不存在抗原抗体交叉反应,较免疫学方法精密度更高,假阴性率更低[6-7]。此外,LC-MS/MS可同时测定多种待测物质,并对皮克级别的待测物也显示出了优秀性能,可极大程度上满足临床对儿茶酚胺等痕量代谢物的检测需求。目前,国内外专家共识均推荐实验室使用LC-MS/MS作为儿茶酚胺及代谢物的“金标准”检测技术[4,8]。在本案例中,笔者使用LC-MS/MS检测患者外周血儿茶酚胺及代谢物浓度,该患者MNs水平升高,后续肾上腺CT示肾上腺结节,结合患者高血压以及头痛、心悸、多汗三联征,最终及时确诊PPGL。术后症状缓解,儿茶酚胺及代谢物分泌水平降至正常,血压正常。

对PIP患者来说,肿瘤切除时机取决于胎龄、孕妇症状的严重程度以及与终止妊娠相关的风险[9]。同时,术前充分的药物准备格外重要,应使用酚苄明、哌唑嗪等更为安全的α受体阻滞剂控制血压。同时,与经阴道分娩相比,PIP剖宫产母婴病死率可从33%降至19%[10-11]。如本案例,患者正处于妊娠晚期,使用药物控制血压,维持到足月剖宫妊娠后进行手术是最佳选择。值得注意的是,在PPGL患者中,β类受体阻滞剂必须在α受体阻滞剂之后使用,直接使用将引起反常性血压升高[12]。这也明确了为何该患者早期使用妊娠期高血压治疗药物β类受体阻滞剂拜新同及拉贝洛尔时疗效不佳。

对于妊娠期高血压患者,临床需要警惕PIP事件的发生,可及时送检儿茶酚胺及代谢物检测以鉴别诊断。目前PIP相关诊疗指南缺乏,及时的鉴别诊断、充分的术前准备以及合适的围手术期处理需多学科紧密合作。