肠道菌群调节或为普通变异型免疫缺陷病治疗提供新思路

晁雨燕，徐浩杰，赵丽丹

作者单位：100730 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科

普通变异型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)是常见的一种原发性免疫缺陷病，其特征是血清免疫球蛋白水平减低，感染、自身免疫性疾病和恶性肿瘤的发病风险增高，同时还具有一系列免疫失调相关表现。普遍认为遗传缺陷是CVID的主要发病因素，但免疫失调的确切原因在绝大多数病例中尚不清楚。越来越多的证据表明CVID患者的肠道菌群严重失衡，60%以上的CVID患者存在小肠细菌过度繁殖[1]。菌群失调不仅会加重肠道屏障的损伤，导致细菌、细菌组分或其代谢物的迁移，促进全身炎症，还为多重耐药病原菌，如耐万古霉素肠球菌和产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌的定植创造了条件。恢复肠道菌群的平衡状态在CVID治疗中具有一定作用。意大利那不勒斯费德里科二世大学转化医学系的Gilda Varricchi教授团队在其综述中，讨论了包括饮食、益生菌、后生元和粪菌移植等基于肠道菌群调节的治疗方法在CVID患者中的应用，为CVID的治疗提供了新思路(图1)[2]。

图1 调节CVID患者肠道微生物群的潜在治疗方法引自：Poto R，Laniro G，de Paulis A，et al. Is there a role for microbiome-based approach in common variable immunodeficiency？Clin Exp Med，2023，23：1981-1998.

1 饮食

饮食在调节肠道微生态平衡中起着重要作用。“菌群可利用的碳水化合物”(microbiota accessible carbohydrates，MACs)是指不能被宿主消化但能被肠道菌群代谢利用的碳水化合物。这些碳水化合物包括菊粉类果聚糖(如菊粉、低聚果糖、果寡糖等)、半乳糖和其他异多糖。富含MACs(例如不含加工食品的全谷物、蔬菜、豆类等)的饮食可能有益于维护人类肠道菌群健康，MACs缺乏则会导致肠黏膜屏障完整性的破坏。缺乏足够MACs时，肠道黏液层可能被黏蛋白降解菌降解，从而允许更多病原体通过黏膜上皮通路进入黏膜下层，导致致命性结肠炎的发生[3]。CVID患者的血清维生素A、D水平常低于正常水平，而这两种维生素在调节肠黏膜屏障功能和肠道菌群种类中具有重要作用，补充维生素D可提高肠道菌群丰度，降低厚壁菌门/拟杆菌门比值[4]。

2 益生菌

益生菌是指当给予充足剂量时，有益于机体健康的微生物菌株[5]。益生菌存在于发酵食品中，既可以是天然存在的，也可以是人工添加的。益生菌不仅可以抑制病原菌的生长，竞争利用病原菌所需的营养物质，还可通过调节紧密连接信号通路中的基因表达以维持肠黏膜屏障完整性。此外，也可通过诱导不同的细胞因子(如IFN-γ和TNF-α)调节黏膜免疫功能，及产生适应性免疫反应。这种作用与益生菌菌株本身有关。益生菌通过在体外和体内促进分泌型IgA的产生参与机体免疫应答。多项研究表明，特定益生菌菌株可增强机体对感染的体液免疫应答[5]。益生菌的另一特性是通过合成有机酸(即乙酸和乳酸)等小分子化合物和细菌素类大分子抑菌化合物抑制致病菌的生长。总之，所有这些证据表明，益生菌可通过多种机制改善肠道上皮屏障的紧密性和完整性，从而对疾病结局产生积极影响。

3 后生元

后生元也被称之为“后生素”，其定义为对宿主健康有益的灭活微生物或微生物菌体成分，包含其发酵过程中产生的代谢物、分解发酵底物释放的活性小分子、死亡的细胞及裂解后的细胞组分等。有研究表明，给予外源性短链脂肪酸(shortchainfattyacids，SCFAs)(乙酸、丙酸和丁酸)可以改善结肠炎小鼠模型中的炎症状况，肠道细菌将色氨酸转化为色胺和吲哚类代谢物对维持肠黏膜屏障功能具有重要意义[6]。最近发表的一项研究表明，CVID患者的血浆代谢物氧化三甲胺(TMAO)和三甲胺(TMA)水平高于健康个体。血浆TMAO水平与脂多糖和炎症标志物(即IL-12和TNF-α)的增加以及肠道γ-变形菌的丰度相关[7]。在小鼠模型中，抑制L-肉碱产生TMA(TMAO合成的第一步)的特定微生物酶可以延缓动脉粥样硬化斑块的发展，这为靶向微生物代谢提供了证据。肠道微生物代谢产物在人体宿主中可能具有多效性。SCFAs可以作为免疫调节和抗炎代谢物[8]。其中，丁酸盐已被发现可通过组蛋白乙酰化或通过刺激GPR109A和GPR43(GPCRs)信号上调Foxp3转录，或激活NLRP3，以促进Naïve CD4+T细胞向Treg细胞分化[9]，这对于维护肠道稳态和肠上皮修复至关重要。尽管尚缺乏足够证据，但基于代谢物的治疗当前已展现出了良好的治疗前景。而且，对于如CVID这样的原发性免疫功能缺陷的患者，后生元可能是较益生菌更安全的菌群调节剂。

4 粪菌移植

粪菌移植(fecalmicrobiotatransplantation，FMT)是将健康供体的整体微生物组转移到受体肠道中的治疗方法。通过增加受体体内细菌、病毒、真菌和古细菌的多样性，恢复肠道微生态平衡，增强对病原体的免疫防御发挥治疗作用[10]。其主要机制包括分泌黏蛋白和抗菌肽，以修复受损的肠黏膜屏障或生成次级胆汁酸以抑制病原菌孢子萌发。当前，FMT已经是临床上治疗难治或复发性艰难梭菌肠道感染的有效治疗方法，其严重不良事件发生率与其他免疫功能低下患者相当[11]。FMT在免疫功能低下患者中的应用尚限制在获得性免疫缺陷(如HIV感染、免疫抑制剂治疗和抗肿瘤药物治疗中的患者、实体器官移植受者等)。在恢复CVID相关的菌群失调及未来的多重耐药菌肠道去定植作用尚需进一步研究。

总体而言，肠道菌群在CVID的发病机制及治疗中具有重要作用已逐渐成为学界共识。通过饮食、益生菌、后生元和FMT调节肠道微生物群来改善胃肠道症状可能是CVID患者新的治疗策略。