伊布替尼治疗慢性淋巴细胞白血病的有效性与安全性观察

王玉茹

慢性淋巴细胞白血病是一种恶性肿瘤, 以成熟B 淋巴细胞恶性增殖为特征, 疾病发作进展缓慢, 有一个慢性的、惰性的过程, 疾病发作后常见的临床表现为肝、脾、淋巴结肿大, 随着疾病的发展及恶化, 到晚期阶段可出现血小板减少、进行性贫血、骨髓衰竭等［1］。有研究结果显示［2］, 该疾病的发病率在所有血液系统恶性肿瘤中约占11%。患者发病后若未及时给予针对性治疗会严重危及患者生命安全。以往关于慢性淋巴细胞白血病的治疗方法是基于嘌呤类似物或烷化剂的化学疗法, 但疗效不佳［3］。随着对慢性淋巴细胞白血病发病机制研究的不断深入, 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂在慢性淋巴细胞白血病的靶向治疗中优势逐渐显现,可以帮助患者更好地改善预后。伊布替尼为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂, 对布鲁顿酪氨酸激酶的酶活性具有抑制作用, 是细胞因子受体、B 细胞抗原受体通路的信号分子, 对慢性淋巴细胞白血病抑制具有积极意义［4］。本文主要是对72 例慢性淋巴细胞白血病患者进行分析, 对上述治疗措施的可行性进行评估, 旨在帮助患者实现最佳预后, 为后续相关治疗工作提供科学依据, 具体报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本次研究在院伦理委员会批准下实施。以2020 年3 月25 日～2021 年3 月25 日本院收治的72 例慢性淋巴细胞白血病患者为研究对象, 按随机数字表法分为研究组与对照组, 每组36 例。研究组年龄30～80 岁, 平均年龄(55.22±8.42)岁；男20 例, 女16 例。对照组年龄32～77 岁, 平均年龄(55.18±7.80)岁；男22 例, 女14 例。两组患者的一般资料比较, 差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。

纳入标准：①入选患者均确诊为慢性淋巴细胞白血病；②符合化疗相关指征；③临床资料完整；④患者及家属均自愿配合, 保持知情态度, 并签署入组同意书。排除标准：①抵触参加此项研究者；②严重脏器(肝、肾、骨髓等)病变者；③感染未控制者；④依从性差者；⑤意识、智力、语言障碍者；⑥对本次研究药物过敏者；⑦严重肝肾功能损害、心脏疾病者；⑧精神疾病者；⑨凝血功能异常者；⑩妊娠或哺乳期妇女；11血液、自身免疫性疾病者；12合并其他恶性肿瘤者。

1.2 方法 对照组患者实施氟达拉滨+环磷酰胺化疗治疗：给予静脉滴注磷酸氟达拉滨片(拜耳医药保健有限公司广州分公司, 注册证号H20080009, 规格：50 mg)25 mg/(m2·d), 第1～3 天给药；静脉滴注注射用环磷酰胺(山西普德药业有限公司, 国药准字H14023686, 规格：0.2 g) 250 mg/(m2·d), 第1～3 天给药。1 个疗程为28 d, 观察患者治疗6 个疗程后的临床效果。同时, 对患者病情状况进行分析, 随后结合患者实际给予水化、碱化、必要支持治疗。

研究组患者实施伊布替尼治疗：伊布替尼(Catalent CTS LLC, 注册证号H20181066, 规格：140 mg×90 粒)420 mg/次, 1 次/d。用药后, 对患者血常规、肝肾功能、不良反应情况进行监测, 最佳间隔时间为2 周。对患者实际状况进行分析, 适当调整药物剂量, 根据美国卫生及公共服务部常见不良事件评价标准, 当出现以下情况时中断用药：不良事件评价标准分级≥3 级的血液学毒性；不良事件评价标准分级≥3 级的有感染或发热症状的中性粒细胞减少症；不良事件评价标准分级≥3 级的非血液学不良反应。停药后, 不良反应症状减轻至1级或消失时, 口服伊布替尼420 mg/次, 1次/d。恢复剂量后如再次出现不良反应, 减量至280 mg/次,1 次/d, 继续服用；若减少剂量后不良反应仍持续, 再次减量至140 mg/次, 1 次/d；若不良反应仍持续出现或复发, 则停药。

1.3 观察指标及判定标准 对比两组患者治疗前后体能状态评分、临床毒副反应发生情况及治疗效果。

1.3.1 对比两组患者治疗前后体能状态评分 主要通过美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分标准实施评估,将患者的活动状态分为0～5 级共6 级, 评分分别为0～5 分, 其中0 级：活动能力完全正常；1 级：能自由走动及从事轻体力活动；2 级：丧失工作能力, 但能自由走动及生活自理；3 级：日间一半以上时间卧床, 生活部分自理；4 级：生活不能自理, 卧床不起；5 级：死亡。分数越高, 表示体能状态越差。

1.3.2 对比两组患者临床毒副反应发生情况 包括肾功能损害、消化道不良反应、肝功能损害, 计算毒副反应发生率。

1.3.3 对比两组患者治疗效果 判定标准：显效：骨髓增生正常, 无肝脾及淋巴结肿大, 血红蛋白>110 g/L,外周血血小板>100×109/L, 外周血淋巴细胞绝对值<4×109/L；有效：上述指标状况显著改善；无效：上述指标状况无变化甚至加重。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差( x-±s)表示, 采用t 检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P<0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后体能状态评分对比 治疗前,两组体能状态评分对比, 差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后, 研究组体能状态评分低于对照组, 差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后体能状态评分对比( ±s, 分)

表1 两组患者治疗前后体能状态评分对比( ±s, 分)

注：与对照组对比, aP<0.05

组别 例数 治疗前 治疗后研究组 36 3.92±1.34 2.55±1.24a对照组 36 3.98±1.26 3.25±1.33 t 0.1957 2.3098 P 0.8454 0.0239

2.2 两组患者治疗效果对比 研究组治疗总有效率为97.22%, 高于对照组的80.56%, 差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗效果对比［n(%)］

2.3 两组患者临床毒副反应发生情况对比 研究组临床毒副反应发生率为19.44%, 低于对照组的44.44%,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

3 讨论

慢性淋巴细胞白血病是一种淋巴组织增生性疾病,由白血病细胞不受控制的增殖和受阻的凋亡引起, 其特征是淋巴结、骨髓、外周血中成熟的CD5+B 淋巴细胞扩增。尽管该病在中国的发病率较低, 但近年来受多种因素的影响导致其发病率呈上升趋势［5］。大多数患者病程缓慢, 其临床表现高度异质, 少数患者进展迅速。对于本病的治疗, 临床上有多种药物和方法, 如利妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氟达拉滨等嘌呤类似物、糖皮质激素等烷化剂单独化疗或联合化学免疫治疗、干细胞移植等［6,7］。

慢性淋巴细胞白血病的预后差异很大, 部分患者进展缓慢, 而部分患者在积极治疗后, 生存期较短, 仍表现出快速的组织学进展或转化［8,9］。慢性淋巴细胞白血病曾用基于嘌呤类似物、烷化剂的化学疗法进行治疗。由于多数老年患者伴有基础疾病, 对联合化疗的耐受性较差, 无进展生存期、总生存期较短, 导致总体缓解率较低, 不利于疾病预后。临床研究结果显示, 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂在疾病治疗中优势显著, 伊布替尼作为一种不可逆的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂, 可与布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂活性中心的半胱氨酸残基共价结合, 使布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂失活, 抑制酪氨酸磷酸化, 有效抑制B 细胞的恶性增殖［10,11］。

化疗是治疗慢性淋巴细胞白血病的主要手段, 但化疗常引起骨髓抑制、心肾毒性、乏力、食欲不振、呕吐等不良反应, 严重者身体能量下降, 对患者生活质量、机体健康, 甚至生命安全均产生严重威胁［12］。临床研究结果显示［13］, 靶向治疗对生物活性物质的量几乎没有影响, 对疾病预后具有积极意义。本文研究结果显示, 治疗后, 研究组体能状态评分(2.55±1.24)分低于对照组的(3.25±1.33)分, 差异有统计学意义(P<0.05)。研究组治疗总有效率为97.22%, 高于对照组的80.56%, 差异有统计学意义(P<0.05)。研究组临床毒副反应发生率为19.44%, 低于对照组的44.44%,差异有统计学意义(P<0.05)。由此分析结果显示, 伊布替尼在疾病治疗中优势显著, 与氟达拉滨+环磷酰胺化疗治疗相比安全性更高, 可以抑制毒副反应, 对疾病预后具有积极意义。分析其原因：伊布替尼是布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂, 该抑制剂主要是通过激活B 细胞表面受体实现B 细胞趋化、粘附、迁移的重要途径［14］。伊布替尼可抑制细胞迁移和基底粘附、恶性B 细胞的增殖和存活。伊布替尼抑制TYR-223 的自磷酸化, 降低抗凋亡蛋白B 细胞淋巴瘤-xL(Bcl-xL)、髓样细胞白血病-1(Mcl-1)、Bcl-2 的表达, 共同诱导细胞凋亡。研究表明, 该药可降低CD38、趋化因子受体4(CXCR4)、细胞核增值抗原(Ki-67)、激酶样内质网激酶(pERK)的量, 增加患者外周血CD19+和CD5+, 减少细胞因子Ni-10、趋化因子pBTK、pATK 的分泌。

综上所述, 伊布替尼在慢性淋巴细胞白血病治疗中疗效显著, 具有安全性好、不良反应小、耐受性佳的优势, 对患者生存预后具有积极意义, 各院可结合患者实际状况进行分析, 对患者实施针对性治疗, 帮助患者实现最佳治疗及预后。